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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

ISENTRESS

FL 60CPR RIV 400MG

MSD ITALIA Srl

Descrizione prodotto

ISENTRESS*FL 60CPR RIV 400MG

Principio attivo

RALTEGRAVIR POTASSICO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

900.40


Codice ATC livello 5:
J05AX08

Codice AIC:
38312017


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

ISENTRESS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV–1) in adulti, adolescenti e bambini a partire dall’età di 2 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di raltegravir (come sale di potassio).

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 26,06 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Interno della compressa

– Cellulosa microcristallina

– Lattosio monoidrato

– Calcio fosfato dibasico anidro

– Ipromellosa 2208

– Polossamero 407

– Sodio stearil fumarato

– Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

– Alcool polivinilico

– Titanio diossido (E171)

– Polietilen glicole 3350

– Talco

– Ferro ossido rosso (E172)

– Ferro ossido nero (E172)

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Posologia

ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Adulti

La dose raccomandata è 400 mg (una compressa) due volte al giorno.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata è 400 mg due volte al giorno per gli adolescenti di età uguale e superiore a 12 anni e per i bambini da 6 a 11 anni di età, che pesino almeno 25 kg.

ISENTRESS è disponibile anche in una formulazione in compressa masticabileper i bambini da 2 a 11 anni di età.

La dose massima della compressa masticabile è 300 mg due volte al giorno. Poiché le formulazioni non sono bioequivalenti, non sostituire le compresse masticabili con la compressa da 400 mg (vedere paragrafo 5.2). Le compresse masticabili non sono state studiate in adolescenti o adulti con infezione da HIV.

Anziani

Ci sono informazioni limitate sull’uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di raltegravir in bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

ISENTRESS 400 mg compresse può essere somministrato con o senza cibo.

Non è raccomandato masticare, frantumare o dividere le compresse da 400 mg.

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Avvertenze e precauzioni

I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell’HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell’HIV ad altri individui attraverso il sangue o il rapporto sessuale. Si devono continuare ad utilizzare opportune precauzioni.

Globalmente, nella farmacocinetica di raltegravir è stata osservata una variabilità considerevole inter– e intra–individuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In pazienti naÃ-ve al trattamento, i dati di studi clinici sull’uso di raltegravir si limitano all’uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con disturbi epatici di base gravi. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con un’alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo l’iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell’epatopatia, si deve considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di associazione presentano un rischio più elevato di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.

Osteonecrosi

Sebbene si ritenga che l’eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Rifampicina

Usare cautela nel somministrare ISENTRESS in concomitanza con potenti induttori della uridin–difosfo–glucuronosil–transferasi (UGT) 1A1 (ad es., la rifampicina). La rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l’impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di ISENTRESS. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di ISENTRESS con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.5).

Miopatia e rabdomiolisi

Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8).

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità

Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con ISENTRESS, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d’organo, compresa l’insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con ISENTRESS ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con ISENTRESS o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale.

Eruzione cutanea

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti ISENTRESS + darunavir rispetto a pazienti che ricevevano ISENTRESS senza darunavir o darunavir senza ISENTRESS (vedere paragrafo 4.8).

È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidi, in particolare in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un’anamnesi di depressione o malattia psichiatrica.

Lattosio

ISENTRESS compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P. Sulla base di questi dati, non è previsto che ISENTRESS alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P.

Sulla base di studi in vitro e in vivo, il raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.

Benché gli studi in vitro indichino che raltegravir non è un inibitore delle UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, uno studio clinico ha suggerito che una parziale inibizione della UGT1A1 potrebbe manifestarsi in vivo in base agli effetti osservati sulla glucuronidazione della bilirubina. Tuttavia, nelle interazioni farmacologiche l’entità di questo effetto non sembrerebbe essere di rilevanza clinica.

È stata osservata una considerevole variabilità inter– e intra–individuale della farmacocinetica del raltegravir. Le informazioni d’interazione farmacologica che seguono sono basate su valori di medie geometriche; l’effetto nel singolo paziente non può essere prognosticato con esattezza.

Effetto del raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In studi d’interazione, il raltegravir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir, contraccettivi ormonali, metadone, o midazolam.

In alcuni studi, la somministrazione concomitante di ISENTRESS con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica del raltegravir

Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (es. rifampicina). La rifampicina riduce i livelli plasmatici del raltegravir; l’impatto sulla efficacia del raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di ISENTRESS. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di ISENTRESS con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L’impatto di altri potenti induttori di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull’UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es., efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di ISENTRESS.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri medicinali noti per essere potenti inibitori della UGT1A1 (ad es., l’atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es., indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, il tenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia, il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere tabella 1). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell’ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 1). Negli studi di Fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l’uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti.

Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti.

Tabella 1

Dati di interazioni farmacocinetiche negli adulti

Medicinali per area terapeutica Interazioni (meccanismo, se noto) Raccomandazioni nel caso di associazione terapeutica
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi (IP)
atazanavir /ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 41 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 77 %
raltegravir Cmax ↑ 24 %
(inibizione dell’UGT1A1)
tipranavir /ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↓ 24 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↓ 55 %
raltegravir Cmax ↓ 18 %
(induzione dell’UGT1A1)
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC ↓ 36 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↓ 21 %
raltegravir Cmax ↓ 36 %
(induzione dell’UGT1A1)
etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↓ 10 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o etravirina.
raltegravir C12 h ↓ 34 %
raltegravir Cmax ↓ 11 %
(induzione dell’UGT1A1)
etravirina AUC ↑ 10 %
etravirina C12 h ↑ 17 %
etravirina Cmax ↑ 4 %
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici
tenofovir (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 49 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o di tenofovir disoproxil fumarato.
raltegravir C12 h ↑ 3 %
raltegravir Cmax ↑ 64 %
(meccanismo d’interazione sconosciuto)
tenofovir AUC ↓ 10 %
tenofovir C24 h ↓ 13 %
tenofovir Cmax ↓ 23 %
Inibitori del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↓ 37 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o maraviroc.
raltegravir C12 h ↓ 28 %
raltegravir Cmax ↓ 33 %
(meccanismo d’interazione sconosciuto)
maraviroc AUC ↓ 14 %
maraviroc C12 h ↓ 10 %
maraviroc Cmax ↓ 21 %
ANTIVIRALI HCV
Inibitori della proteasi NS3/4A (IP)
boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC ↑ 4 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o boceprevir.
raltegravir C12hr ↓ 25 %
raltegravir Cmax ↑ 11 %
(meccanismo d’interazione sconosciuto)
ANTIMICROBICI
Antimicobatterici
rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola) raltegravir AUC ↓ 40 % La rifampicina riduce i livelli plasmatici di ISENTRESS. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.4).
raltegravir C12 h ↓ 61 %
raltegravir Cmax ↓ 38 %
(induzione dell’UGT1A1)
SEDATIVI
midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno) midazolam AUC ↓ 8 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o di midazolam. Questi risultati indicano che il raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che il raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4.
midazolam Cmax ↑ 3 %
ANTIULCERA
omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 37 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 24 %
raltegravir Cmax ↑ 51 %
(aumentata solubilità)
famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 44 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS.
raltegravir C12 h ↑ 6 %
raltegravir Cmax ↑ 60 %
(aumentata solubilità)
CONTRACCETTIVI ORMONALI
etinilestradiolo norelgestromin (raltegravir 400 mg due volte al giorno) Etinilestradiolo AUC ↓ 2 % Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone).
Etinilestradiolo Cmax ↑ 6 %
Norelgestromin AUC ↑ 14 %
Norelgestromin Cmax ↑ 29 %
ANALGESICI OPPIOIDI
metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno) metadone AUC ↔ Non necessario l’aggiustamento della dose di ISENTRESS o del metadone.
metadone Cmax

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di ISENTRESS è stato basato su dati raggruppati di sicurezza derivanti da due studi clinici di fase III in pazienti adulti con esperienza di trattamento e da uno studio clinico di fase III in pazienti adulti naÃ-ve al trattamento come di seguito descritti.

In pazienti con esperienza di trattamento, i due studi clinici randomizzati hanno utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con la terapia di base ottimizzata (OBT) in 462 pazienti, in confronto con 237 pazienti che assumevano placebo in associazione con la OBT. Durante il trattamento in doppio cieco, il follow–up totale è stato di 708 pazienti–anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno e di 244 pazienti–anno nel gruppo che riceveva placebo.

In pazienti naÃ-ve al trattamento, lo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, ha utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con una dose fissa di emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg in 281 pazienti, in confronto con 282 pazienti che assumevano efavirenz (EFV) 600 mg (prima di coricarsi) in associazione con emtricitabina (+) tenofovir. Durante il trattamento in doppio cieco, il follow–up totale è stato di 1.104 pazienti–anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno, e di 1.036 pazienti–anno nel gruppo che riceveva efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Nell’analisi raggruppata di pazienti con esperienza di trattamento, le percentuali d’interruzione della terapia a causa di reazioni avverse sono state del 3,9 % nei pazienti che ricevevano ISENTRESS + OBT e del 4,6 % nei pazienti che ricevevano placebo + OBT. I tassi d’interruzione della terapia in pazienti naÃ-ve al trattamento in seguito a reazioni avverse sono stati del 5,0% in pazienti che ricevevano ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir e del 10,0% in pazienti che ricevevano efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con ISENTRESS (da solo o in associazione con altra ART) sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse ISENTRESS (da solo o in associazione con altra ART)
Infezioni ed infestazioni non comune herpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) non comune papilloma cutaneo
Patologie del sistema emolinfopoietico non comune anemia, anemia sideropenica, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario non comune sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione comune diminuzione dell’appetito
non comune cachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, aumento dell’appetito, polidipsia, disturbo del grasso corporeo
Disturbi psichiatrici comune sogni anomali, insonnia, incubi, comportamento anormale§, depressione
non comune disturbo mentale, tentativo di suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbi del sonno ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica)
   
Patologie del sistema nervoso comune capogiro, cefalea, iperattività psicomotoria§
non comune amnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, disturbo dell’attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, alterazione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea da tensione, tremore, scarsa qualità del sonno
Patologie dell’occhio non comune alterazione visiva
Patologie dell’orecchio e del labirinto comune vertigini
non comune tinnito
Patologie cardiache non comune palpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari non comune vampata di calore, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche non comune disfonia, epistassi, congestione nasale
Patologie gastrointestinali comune distensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia
non comune gastrite, fastidio a livello dell’addome, dolore nella parte superiore dell’addome, dolorabilità addominale, fastidio a livello anorettale, costipazione, bocca secca, fastidio a livello epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale
Patologie epatobiliari non comune epatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea
non comune acne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, atrofia dei tessuti del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, rash maculare, rash maculo–papulare, rash pruriginoso, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo non comune artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore alle estremità, tendinite, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie non comune insufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulointerstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella non comune disfunzione erettile, ginecomastia, sintomi della menopausa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune astenia, affaticamento, piressia
non comune fastidio a livello del torace, brividi, edema facciale, aumento del tessuto adiposo, sensazione di nervosismo, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore
Esami diagnostici comune aumento della alanina aminotransferasi, linfociti atipici, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, aumento della lipasi, aumento della amilasi pancreatica ematica
non comune diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura non comune sovradosaggio accidentale
§ Un paziente pediatrico ha avuto iperattività psicomotoria e comportamento anormale, reazioni avverse cliniche di grado 3 correlate al medicinale; questo paziente ha avuto anche insonnia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naÃ-ve al trattamento che hanno iniziato ISENTRESS in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile sia nei gruppi che ricevevano ISENTRESS che nei gruppi di confronto.

In soggetti trattati con ISENTRESS sono state osservate alterazioni di grado 2–4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati inoltre riportati disordini autoimmunitari (come la malattia di Graves): tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi si possono verificare molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale.

Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti ISENTRESS + darunavir rispetto a quelli contenenti ISENTRESS senza darunavir o darunavir senza ISENTRESS. L’eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore farmaco–correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti–anno (PYR); e per l’eruzione cutanea farmaco–correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazienti–anno. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hanno causato l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti coinfettati con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Negli studi di Fase III, pazienti con esperienza di trattamento (N = 114/699 o 16 %; HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV+HCV = 1 %) e pazienti naÃ-ve al trattamento (N = 34/563 o 6 %; HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV+HCV = 0,2 %) con co–infezione cronica (ma non acuta) attiva di epatite B e/o epatite C sono stati inclusi nell’arruolamento, purché i valori basali dei test di funzionalità epatica non eccedessero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza di ISENTRESS in pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT è stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C in entrambi i gruppi di trattamento. A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29 %, 34 % e 13 % dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS, in confronto all’11 %, 10 % e 9 % di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS. A 240 settimane in pazienti naÃ-ve al trattamento, alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22 %, 44 % e 17 % dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS in confronto al 13 %, 13 % e 5 % di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate tramite la sorveglianza post–marketing ma non sono state segnalate come correlate con il medicinale negli studi clinici randomizzati controllati di Fase III (Protocolli 018, 019 e 021): trombocitopenia, ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica), insufficienza epatica, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rabdomiolisi.

Popolazione pediatrica

Nell’IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV–1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di ISENTRESS.

In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di grado 3 correlate al farmaco; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di grado 2 correlata al farmaco.

Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al farmaco, di grado 4 dei valori di AST e di grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull’uso del raltegravir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.

ISENTRESS non deve essere usato in gravidanza.

Registro delle gravidanze con antiretrovirali

Al fine di monitorare gli esiti materno–fetali di pazienti che inavvertitamente sono state trattate con ISENTRESS in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze di pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Allattamento

Non è noto se raltegravir venga escreto nel latte umano. Raltegravir viene, tuttavia, escreto nel latte di ratti che allattano. Nel ratto, alla dose materna di 600 mg/kg/die, le concentrazioni medie di sostanza attiva nel latte sono state circa 3 volte più elevate rispetto a quelle del plasma materno. L’allattamento al seno non è raccomandato in corso di trattamento con ISENTRESS. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all’esposizione che si ha con la dose raccomandata nell’uomo.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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