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ALTRI ANTINEOPLASTICI

TORISEL

EV 1FL 30MG+1FL 1,8ML

PFIZER ITALIA Srl

Descrizione prodotto

TORISEL*EV 1FL 30MG+1FL 1,8ML

Principio attivo

TEMSIROLIMUS

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

1468.64


Codice ATC livello 5:
L01XE09

Codice AIC:
38327019


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Carcinoma a cellule renali

Torisel è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma a cellule mantellari

Torisel è indicato nel trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante (MCL) (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni flaconcino di Torisel concentrato contiene 30 mg di temsirolimus.

Dopo la prima diluizione di Torisel 30 mg concentrato con 1,8 ml del diluente prelevato, la concentrazione di temsirolimus è pari a 10 mg/ml (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti con effetti noti:

Un flaconcino di Torisel 30 mg concentrato contiene 474 mg di etanolo (anidro).

1,8 ml del diluente fornito contiene 358 mg di etanolo (anidro).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Concentrato

Etanolo anidro

dl–α–Tocoferolo (E 307)

Glicole propilenico

Acido citrico anidro (E 330)

Diluente

Polisorbato 80 (E 433)

Macrogol 400

Etanolo anidro

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Controindicazioni

Ipersensibilità al temsirolimus, ai suoi metaboliti (compreso sirolimus), al polisorbato 80, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Torisel elencati nel paragrafo 6.1.

L’uso di temsirolimus in pazienti con linfoma a cellule mantellari con moderata o grave insufficienza epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

Torisel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di medicinali antineoplastici.

Il flaconcino di Torisel concentrato deve essere prima diluito con 1,8 ml del diluente prelevato dal flaconcino fornito per ottenere una concentrazione di temsirolimus pari a 10 mg/ml.

Prelevare la quantità richiesta della miscela di temsirolimus–diluente (10 mg/ml) ed iniettarla poi rapidamente nella soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.

Per le istruzioni sulla preparazione e per aiutare ad assicurare la dose corretta, vedere paragrafo 6.6.

Posologia

I pazienti devono essere trattati con 25–50 mg di difenidramina (o simile antistaminico) per via endovenosa circa 30 minuti prima dell’inizio di ciascuna dose di temsirolimus (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Torisel deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.

Carcinoma a cellule renali

La dose raccomandata di Torisel, per il carcinoma avanzato a cellule renali, per somministrazione endovenosa, è di 25 mg, infusa in un tempo di 30–60 minuti una volta a settimana (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione, la somministrazione e lo smaltimento).

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus. Se non risulta possibile gestire una reazione sospetta con il differimento di dose, si può ridurre progressivamente la dose di temsirolimus di 5 mg/settimana.

Linfoma a cellule mantellari

La dose raccomandata di Torisel, per il linfoma a cellule mantellari, è di 175 mg, infusa in un tempo di 30–60 minuti una volta a settimana per 3 settimane, seguita da dosi settimanali di 75 mg, infuse in un tempo di 30–60 minuti. La dose iniziale di 175 mg è stata associata ad una significativa incidenza di eventi avversi ed ha richiesto una riduzione/differimento del dosaggio nella maggior parte dei pazienti. Il contributo delle dosi iniziali da 175 mg all’ottenimento dell’efficacia non è attualmente noto.

La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere la temporanea interruzione e/o la riduzione della dose della terapia di temsirolimus in accordo alle linee guida riportate nelle tabelle seguenti. Se una sospetta reazione avversa non è gestibile con differimento e/o terapia medica ottimale, la dose di temsirolimus deve essere ridotta secondo la seguente tabella di riduzione del dosaggio.

Livelli di riduzione della dose

Livello di riduzione della dose Dose iniziale 175 mg Dose di mantenimentoa 75 mg
–1 75 mg 50 mg
–2 50 mg 25 mg
aNello studio clinico per il MCL, sono state consentite fino a due riduzioni di dose per paziente.

Modifiche della dose di temsirolimus in base ai valori settimanali di ANC e conta delle piastrine

ANC Piastrine Dose di temsirolimus
≥1,0 x 109/l ≥50 x 109/l 100% della dose pianificata
<1,0 x 109/l <50 x 109/l Da valutarea
aDopo il recupero ad un ANC ≥1,0 x 109/l (1000 cellule/mm³) e piastrine ≥50 x 109/l (50.000 cellule/mm³), le dosi devono essere modificate al vicino livello di dosaggio più basso in base alla tabella qui sopra. Se il paziente non riesce a mantenere un ANC >1,0 x 109/l e piastrine >50 x 109/l al nuovo livello di dose ridotto, quando le conte sono state recuperate, deve essere somministrata la dose vicina più bassa. Abbreviazione: ANC = conta assoluta dei neutrofili.

Popolazione anziana

Non è necessario nessuno specifico aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza renale

Non si raccomanda alcun adattamento della dose di temsirolimus in pazienti con insufficienza renale. Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza epatica

Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con carcinoma avanzato a cellule renali (RCC) ed insufficienza epatica da lieve a moderata non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus. Nei pazienti affetti da RCC ed insufficienza epatica grave, la dose raccomandata per i soggetti con valori di base delle piastrine ≥ 100 x 109 /l è 10 mg per via endovenosa una volta a settimana infusi in un tempo di 30–60 minuti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di temsirolimus nella popolazione pediatrica nell’indicazione: trattamento del carcinoma a cellule renali e del linfoma a cellule mantellari.

Sulla base dei dati disponibili temsirolimus non deve essere usato nella popolazione pediatrica per il trattamento di neuroblastoma, rabdomiosarcoma o glioma di alto grado, per motivi di efficacia (vedere paragrafo 5.1).

Metodo di somministrazione

Torisel deve essere somministrato per infusione endovenosa (IV). Per le istruzioni sulla diluizione e preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Carcinoma a cellule renali

La dose raccomandata di Torisel, per il carcinoma avanzato a cellule renali, per somministrazione endovenosa, è di 25 mg, infusa in un tempo di 30–60 minuti una volta a settimana (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione, la somministrazione e lo smaltimento).

Linfoma a cellule mantellari

La dose raccomandata di Torisel, per il linfoma a cellule mantellari, è di 175 mg, infusa in un tempo di 30–60 minuti una volta a settimana per 3 settimane, seguita da dosi settimanali di 75 mg, infuse in un tempo di 30–60 minuti (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione, la somministrazione e lo smaltimento).

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Avvertenze e precauzioni

L’incidenza e la gravità degli eventi avversi è dose–dipendente. I pazienti che ricevono la dose iniziale di 175 mg a settimana per il trattamento del MCL devono essere attentamente monitorati per decidere sull’eventualità di ridurre/ritardare la dose.

Popolazione pediatrica

L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Popolazione anziana

Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul carcinoma a cellule renali, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse edema e polmonite. Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3 sul linfoma a cellule mantellari, i pazienti anziani (età ≥ 65 anni) hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, incluse effusione pleurica, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, perdita del senso del gusto, capogiri, infezioni delle vie respiratorie superiori, mucosite e rinite.

Insufficienza renale

L’eliminazione del temsirolimus attraverso i reni è trascurabile; non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Torisel non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi.

Compromissione renale

Casi di insufficienza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stavano assumendo Torisel per il carcinoma avanzato a cellule renali e/o con insufficienza renale preesistente (vedere paragrafo 4.8).

Insufficienza epatica

Si deve usare cautela quando si trattano pazienti con insufficienza epatica.

Temsirolimus è metabolizzato prevalentemente attraverso il fegato. In uno studio di fase I in aperto, a dosi scalari, condotto su 110 soggetti con carcinoma avanzato e funzione epatica normale o insufficiente, le concentrazioni di temsirolimus e del suo metabolita sirolimus sono aumentate nei pazienti con elevati livelli di AST o bilirubina. Si raccomanda una valutazione dei livelli di AST e bilirubina sia prima di iniziare il trattamento con temsirolimus che in seguito ad intervalli periodici.

Nei pazienti con moderata e grave insufficienza epatica è stato osservato un aumentato tasso di eventi fatali. Tra gli eventi fatali sono stati inclusi anche i casi dovuti a progressione della malattia; ad ogni modo non può essere esclusa una relazione casuale.

Sulla base dello studio di fase I non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di temsirolimus nei pazienti con RCC con conta piastrinica di base ≥ 100 x 109/l ed insufficienza epatica da lieve a moderata (bilirubina totale sino a 3 volte il limite normale superiore [ULN] con qualsiasi anormalità di AST, o come definita dalla Classe A o B di Child–Pugh). Per i pazienti con RCC ed insufficienza epatica grave (bilirubina totale maggiore di 3 volte l’ULN, con AST anormale, o come definita dalla Classe C di Child–Pugh), la dose raccomandata per i pazienti con valore di base delle piastrine ≥ 100 x 109/l è 10 mg per via endovenosa una volta a settimana, infusi in un tempo di 30–60 minuti (vedere paragrafo 4.2).

Sanguinamento intracerebrale

I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi) e/o sottoposti a terapia anticoagulante potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus.

Trombocitopenia e neutropenia

Nello studio clinico per il MCL sono stai osservati casi di trombocitopenia di grado 3 e 4 e/o neutropenia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus che sviluppino trombocitopenia possono essere esposti ad un maggior rischio di eventi emorragici, inclusa epistassi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che assumono temsirolimus con neutropenia di base possono essere a rischio di contrarre neutropenia febbrile.

Infezioni

I pazienti possono essere immunodepressi e devono essere attentamente monitorati nell’eventualità della comparsa di infezioni, incluse infezioni opportunistiche. Tra i pazienti che ricevono 175 mg alla settimana per il trattamento di MCL, le infezioni (incluse infezioni di grado 3 e 4) sono risultate sostanzialmente aumentate rispetto a quelle riscontrate con le dosi più basse e rispetto a quelle riscontrate con la chemioterapia convenzionale.

Cataratta

Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone–α.

Ipersensibilità/reazioni da infusione

Ipersensibilità/reazioni da infusione (comprese alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali) incluse e non limitate a vampate, dolore al torace, dispnea, ipotensione, apnea, perdita di coscienza, ipersensibilità ed anafilassi, sono state associate con la somministrazione di temsirolimus (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono insorgere molto precocemente alla prima infusione, ma potrebbero insorgere anche con le infusioni successive. I pazienti devono essere monitorati subito durante la prima infusione e devono essere disponibili cure di supporto appropriate. L’infusione di Torisel deve essere interrotta in tutti i pazienti con reazioni da infusione gravi e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio deve essere fatta prima di continuare la terapia con temsirolimus nei pazienti con reazioni gravi o pericolose per la vita.

Se un paziente, nonostante la premedicazione, manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di Torisel, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30–60 minuti (a seconda della gravità della reazione). A discrezione del medico, si può ricominciare il trattamento dopo la somministrazione di un antagonista del recettore H1 (difenidramina o un antistaminico simile) e un antagonista dei recettori H2 (20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di Torisel. Potrebbe essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi; tuttavia, l’efficacia dei corticosteroidi in tale contesto non è stata studiata. L’infusione può essere ripresa ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti) e deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui Torisel è stato aggiunto per la prima volta alla soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.

Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H1 ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, Torisel deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico.

Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus.

Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito

I pazienti devono essere informati che il trattamento con Torisel può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici. Nello Studio Clinico RCC, uno studio clinico di fase 3 per il carcinoma a cellule renali, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, uno studio clinico di fase 3 per il linfoma a cellule mantellari, l’11% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o l’introduzione di una terapia con, insulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria.

Patologia polmonare interstiziale

Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti esiti fatali, in pazienti cui era somministrato Torisel per via endovenosa una volta a settimana. Alcuni pazienti risultavano asintomatici o avevano sintomi minimi con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace. Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre. Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con Torisel o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento. Si raccomanda di sottoporre i pazienti a valutazione radiografica di base, mediante tomografia computerizzata polmonare o radiografia del torace, prima di iniziare la terapia con Torisel. Può essere presa in considerazione una valutazione di follow–up periodica. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti per la comparsa di sintomi respiratori clinici; i pazienti devono essere avvisati di riferire tempestivamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. Se si manifestano sintomi respiratori clinicamente significativi, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di Torisel fino a dopo la risoluzione dei sintomi e il miglioramento dei referti radiografici relativi a polmonite. Può essere preso in considerazione il trattamento empirico con corticosteroidi e/o antibiotici.

Iperlipemia

L’uso di Torisel è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo. Nello Studio Clinico RCC di fase 1, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Nello Studio Clinico MCL, il 9,3% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso. Questo può comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti. Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con Torisel.

Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite

L’uso di Torisel è stato associato con una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di Torisel nel periodo peri–chirurgico deve essere effettuato con cautela.

Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib

La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono stati osservati in due pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (giorni 1–28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.5).

Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)

Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A

Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita, sirolimus. Pertanto, nei pazienti con carcinoma a cellule renali, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5–7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5. Nei pazienti con linfoma a cellule mantellari, si raccomanda di evitare la co–somministrazione di induttori del CYP3A4/5 a causa delle dosi maggiori di temsirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A

Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo e il nefazodone) sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4. Il trattamento concomitante con moderati inibitori del CYP3A4 (aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, succo di pompelmo) deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono una dose di temsirolimus di 25 mg e deve essere evitato in pazienti che ricevono dosi maggiori di 25 mg (vedere paragrafo 4.5). Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4.

Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Durante il trattamento con Torisel la vaccinazione può risultare meno efficace. Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Torisel. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella, tifo TY21a.

Eccipienti

Dopo la prima diluizione di Torisel 30 mg concentrato con 1,8 ml del diluente prelevato, la miscela di concentrato–diluente contiene il 35% in volume di etanolo (alcool), cioè fino a 0,693 g per dose da 25 mg di Torisel, equivalente a 17,6 ml di birra o a 7,3 ml di vino per dose. Pazienti che assumono la dose più alta da 175 mg di Torisel, per il trattamento iniziale del MCL, assumono fino a 4,85 g di etanolo (equivalente a 123 ml di birra o a 51 ml di vino per dose).

Nocivo per pazienti affetti da alcolismo.

Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può modificare l’effetto di altre medicine. La quantità di alcool contenuta in questo medicinale può compromettere l’abilità a guidare veicoli o usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Uso concomitante di temsirolimus con sunitinib

La combinazione di temsirolimus con sunitinib è risultata in una tossicità legata alla dose. Le tossicità legate alla dose (rash eritematoso maculopapulare di grado 3/4, gotta/cellulite richiedente ospedalizzazione) sono state osservate in due pazienti su 3 trattati nella prima coorte di uno studio di fase 1 a dosi di temsirolimus di 15 mg per via endovenosa alla settimana e sunitinib 25 mg per via orale al giorno (giorni 1–28 seguiti da 2 settimane di riposo) (vedere paragrafo 4.4).

Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori)

Reazioni del tipo edema angioneurotico (incluse reazioni ritardate che si verificano 2 mesi dopo l’inizio della terapia) sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4).

Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A

La co–somministrazione di temsirolimus con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax (concentrazione massima) né sulla AUC (area sotto la curva concentrazione vs. tempo) del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la Cmax del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo temsirolimus. Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.4).

Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A

La co–somministrazione di temsirolimus 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a 3,1, e la AUC totale (temsirolimus + sirolimus) è aumentata di un fattore pari a 2,3, in confronto al trattamento con il solo temsirolimus. L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti. L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25 mg. Pertanto, sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (es. nelfinavir, ritonavir, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, nefazodone) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus. Deve essere evitato il trattamento concomitante di Torisel con questi agenti (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 (es. diltiazem, verapamil, claritromicina, eritromicina, aprepitant, amiodarone) deve essere somministrato solo con cautela nei pazienti che ricevono 25 mg e deve essere evitato nei pazienti che ricevono dosi di temsirolimus maggiori di 25 mg.

Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 o dal CYP3A4

Co–somministrando 25 mg di temsirolimus a 23 soggetti sani, la concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è risultata alterata. Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando temsirolimus è co–somministrato con agenti metabolizzati dal CYP2D6 in pazienti con carcinoma a cellule renali. Per i pazienti con linfoma a cellule mantellari, l’effetto di una dose di temsirolimus da 175 o 75 mg sui substrati CYP2D6 o 3A4 non è stato studiato. Tuttavia, sulla base di risultati di studi in vitro effettuati su microsomi di fegato umano, le concentrazioni plasmatiche raggiunte dopo una dose di temsirolimus da 175 mg potrebbero determinare l’inibizione del CYP3A4/5 e del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si consiglia cautela in caso di somministrazione concomitante di una dose di temsirolimus da 175 mg con medicinali che sono metabolizzati attraverso il CYP3A4/5 ed il CYP2D6 e che hanno un ristretto indice terapeutico.

Interazioni con medicinali che sono substrati per la glicoproteina–P

In uno studio in vitro, temsirolimus ha inibito il trasporto dei substrati della glicoproteina–P (P–gp) con un valore IC50 pari a 2mcM. L’effetto dell’inibizione della P–gp in vivo non è stato studiato in uno studio clinico di interazione farmacologica; tuttavia recenti dati preliminari provenienti da uno studio di fase 1 sull’associazione di lenalidomide (alla dose di 25 mg) e temsirolimus (alla dose di 20 mg) sembrano confermare i risultati in vitro e suggerire un aumentato rischio di eventi avversi. Pertanto, quando temsirolimus è co–somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina–P (P–gp) (ad es. digossina, vincristina, colchicina, dabigatran, lenalidomide e paclitaxel) si deve monitorare attentamente l’insorgenza di eventi avversi correlati alla co–somministrazione di tali medicinali.

Agenti anfifilici

Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti. La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus. Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni più gravi osservate con Torisel negli studi clinici sono reazioni di ipersensibilità/da infusione (incluse alcune reazioni pericolose per la vita e rare reazioni fatali), iperglicemia/intolleranza al glucosio, infezioni, patologia polmonare interstiziale (polmonite), iperlipemia, emorragia intracranica, insufficienza renale, perforazione intestinale, complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite, trombocitopenia, neutropenia (inclusa neutropenia febbrile), embolia polmonare.

Le reazioni avverse (di ogni grado) osservate in almeno il 20% dei pazienti negli studi di registrazione relativi al carcinoma a cellule renali e al linfoma a cellule mantellari includono anemia, nausea, rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash pustolare), riduzione dell’appetito, edema, astenia, affaticamento, trombocitopenia, diarrea, piressia, epistassi, infiammazione delle mucose, stomatite, vomito, iperglicemia, ipercolesterolemia, disgeusia, prurito, tosse, infezioni, polmonite, dispnea.

Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti che hanno ricevuto la combinazione di temsirolimus ed interferone–a.

Sulla base dei risultati degli studi di fase 3, i pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di manifestare alcune reazioni avverse, inclusi edema facciale, polmonite, versamento pleurico, ansia, depressione, insonnia, dispnea, leucopenia, linfopenia, mialgia, artralgia, ageusia, capogiri, infezioni delle alte vie respiratorie, mucosite e rinite.

Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il carcinoma avanzato a cellule renali, ma non negli studi clinici per il linfoma a cellule mantellari includono: anafilassi, rallentata cicatrizzazione delle ferite, insufficienza renale con esiti fatali ed embolia polmonare.

Gravi reazioni avverse osservate negli studi clinici con temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari, ma non negli studi clinici per il carcinoma avanzato a cellule renali includono: trombocitopenia e neutropenia (inclusa neutropenia febbrile).

Vedere il paragrafo 4.4 per ulteriori informazioni riguardanti reazioni avverse gravi, incluse le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni.

La possibilità che si manifestino effetti indesiderati dopo la dose settimanale di Torisel di 175 mg per MCL, es. infezioni di grado 3 o 4 o trombocitopenia, è legata ad una più alta incidenza di quella osservata con la dose settimanale di Torisel di 75 mg o con la chemioterapia convenzionale.

Tabella con elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate nei pazienti con RCC e MCL negli studi di fase 3 sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 1), in base alla classificazione per sistemi e organi, per frequenza e grado di gravità (NCI–CTCAE).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:

Molto comune (≥1/10)

Comune (da ≥1/100 a <1/10)

Non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100)

Tabella 1: reazioni avverse riportate negli Studi Clinici RCC (studio 3066K1–304) e MCL (studio 3066K1–305)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Numero di casi per tutti i gradi (%) Numero dei casi di grado 3 e 4 (%)
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni virali e batteriche (incluse infezioni, infezioni virali, cellulite, herpes zoster, herpes orale, influenza, herpes simplex, herpes zoster oftalmico, infezioni da herpes virus, infezioni batteriche, bronchite*, ascesso, infezioni delle ferite, infezioni delle ferite post–operatorie) 91 (28,3) 18 (5,6)
Polmonite (incluso polmonite interstiziale) 35 (10,9) 16 (5,0)
Comune Sepsi* (incluso shock settico) 5 (1,5) 5 (1,5)
Candidiasi (incluse candidiasi orale ed anale) e infezioni fungine/infezioni fungine della pelle 16 (5,0) 0 (0,0)
Infezioni del tratto urinario (incluso cistite) 29 (9,0) 6 (1,9)
Infezioni delle alte vie respiratorie 26 (8,1) 0 (0,0)
Faringite ** 6 (1,9) 0 (0,0)
Sinusite 10 (3,1) 0 (0,0)
Rinite 7 (2,2) 0 (0,0)
Follicolite 4 (1,2) 0 (0,0)
Non comune Laringite 1 (0,3) 0 (0,0)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3)
Trombocitopenia*** 97 (30,2) 56 (17,4)
Anemia 132 (41,1) 48 (15)
Comune Leucopenia *** 29 (9,0) 10 (3,1)
Linfopenia 25 (7,8) 16 (5,0)
Disturbi del sistema immunitario Comune Reazioni di ipersensibilità / ipersensibilità al medicinale 24 (7,5) 1 (0,3)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperglicemia 63 (19,6) 31 (9,7)
Ipercolesterolemia 60 (18,79) 1 (0,3)
Ipertrigliceridemia 56 (17,4) 8 (2,5)
Riduzione dell’appetito 107 (33,3) 9 (2,8)
Ipocaliemia 44 (13,7) 13 (4,0)
Comune Diabete mellito 10 (3,1) 2 (0,6)
Disidratazione 17 (5,3) 8 (2,5)
Ipocalcemia 21 (6,5) 5 (1,6)
Ipofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4)
Iperlipidemia 4 (1,2) 0 (0,0)
Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia 45 (14,0) 1 (0,3)
Comune Depressione 16 (5,0) 0 (0,0)
Ansia 28 (8,7) 0 (0,0)
Patologie del sistema nervoso Molto comune Disgeusia 55 (17,1) 0 (0,0)
Mal di testa 55 (17,1) 2 (0,6)
Comune Capogiri 30 (9,3) 1 (0,3)
Parestesia 21 (6,5) 1 (0,3)
Ageusia 6 (1,9) 0 (0,0)
Non comune Emorragia intracranica 1 (0,3) 1 (0,3)
Sonnolenza 8 (2,5) 1 (0,3)
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite (inclusi congiuntivite, disturbi della lacrimazione) 16 (6,0) 1 (0,3)
Non comune Emorragia oculare 3 (0,9) 0 (0,0)
Patologie cardiache Non comune Versamento pericardico 3 (0,9) 1 (0,3)
Patologie vascolari Comune Tromboembolismo venoso (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi venosa) 7 (2,2) 4 (1,2)
Tromboflebite 4 (1,2) 0 (0,0)
Ipertensione 20 (6,2) 3 (0,9)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea 79 (24,6) 27 (8,4)
Epistassi *** 69 (21,5) 1 (0,3)
Tosse 93 (29) 3 (0,9)
Comune Polmonite a 7 (2,2) 2 (0,6)
Malattia polmonare interstiziale 6 (1,9) 3 (0,9)
Versamento pleurico 19 (5,9) 9 (2,8)
Non comune Embolia polmonare b 2 (0,6) 1 (0,3)
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea 109 (34,0) 5 (1,6)
Diarrea 109(34,0) 16 (5,0)
Stomatite 67 (20,9) 3 (0,9)
Vomito 57 (17,8) 4 (1,2)
Stipsi 56 (17,4) 0 (0,0)
Dolore addominale 56 (17,4) 10 (3,1)
Comune Emorragia gastrointestinale (inclusi emorragia anale, rettale, emorroidale, emorragia dalla bocca e dalle labbra, sanguinamento gengivale) 16 (5,0) 4 (1,2)
Gastrite *** 7 (2,1) 2 (0,6)
Disfagia 13 (4,0) 0 (0,0)
Distensione addominale 14 (4,4) 1 (0,3)
Stomatite aftosa 15 (4,7) 1 (0,3)
Dolore orale 9 (2,8) 1 (0,3)
Gengivite 6 (1,9) 0 (0,0)
Non comune Perforazione intestinale/duodenale 2 (0,6) 1 (0,3)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash (inclusi rash, rash pruritico, rash maculopapulare, rash, rash generalizzato, rash macular, rash papulare) 138 (43,0) 16 (5,0)
Prurito (incluso prurito generalizzato) 69 (21,5) 4 (1,2)
Secchezza della pelle 32 (10,0) 1 (0,3)
Comune Dermatite 6 (1,9) 0 (0,0)
Rash esfoliativo 5 (1,6) 0 (0,0)
Acne 15 (4,7) 0(0,0)
Patologie delle unghie 24 (8,1) 0 (0,0)
Ecchimosi**** 5 (1,6) 0 (0,0)
Petecchie 4 (1,2) 0 (0,0)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia 50 (15,6) 2 (0,6)
Dolore alla schiena 53 (16,5) 8 (2,5)
Comune Mialgia 19 (5,9) 0 (0,0)
Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renalec 5 (1,6) 0 (0,0)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento 133 (41,4) 31 (9,7)
Edema (inclusi edema generalizzato, edema facciale, edema periferico, edema scrotale, edema genitale) 122 (38,0) 11 (3,4)
Astenia 67 (20,9) 16 (5,0)
Infiammazione delle mucose 66 (20,6) 7 (2,2)
Piressia 91 (28,3) 5 (1,6)
Dolore 36 (11,2) 7 (2,2)
Brividi 32 (10,0) 1 (0,3)
Dolore al torace 32 (10,0) 1 (0,3)
Non comune Rallentata cicatrizzazione delle ferite 2 (0,6) 0 (0,0)
Esami diagnostici Molto comune Aumento della creatinina nel sangue 35 (10,9) 4 (1,2)
Comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi 27 (8,4) 5 (1,6)
Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi 17 (5,3) 2 (0,6)

a, b, c: includono un caso fatale per ciascuno

*Reazioni per la maggior parte di grado 3 e oltre del NCI–CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari

** Reazioni tutte di grado 3 e oltre del NCI–CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari

*** Reazioni per la maggior parte di tutti i gradi della scala NCI–CTC osservate negli studi clinici di temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari

**** Reazioni tutte di grado 1 e 2 osservate negli studi clinici di temsirolimus per il linfoma a cellule mantellari

Le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione sono elencate nella tabella sottostante (Tabella 2), in base alla classificazione per sistemi e organi.

Tabella 2: reazione avverse osservate dopo la commercializzazione
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario Non nota* Reazioni del tipo edema angioneurotico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Sindrome di Stevens–Johnson
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Non nota Rabdomiolisi

*non può essere stimata sulla base dei dati disponibili

Esperienza post–marketing

Reazioni del tipo edema angioneurotico sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase 1/2, a 71 pazienti (59 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni e 12 pazienti di età compresa tra18 e 21 anni) è stato somministrato temsirolimus a dosi diverse all’interno di un intervallo compreso tra i 10 mg/m² ai 150 mg/m² (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse riportate nella più alta percentuale di pazienti erano di tipo ematologico (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia), di tipo metabolico (ipercolesterolemia, iperlipemia, iperglicemia, aumento dei livelli plasmatici di aspartato amino transferasi sierica (AST) e di alanino amino transferasi sierica (ALT) e al livello dell’apparato digerente (mucosite, stomatite, nausea e vomito).

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Poiché il rischio correlato alla potenziale esposizione al farmaco nella fase iniziale di una gravidanza non è noto, le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Torisel.

Uomini che hanno partner in età potenzialmente fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal punto di vista medico durante l’utilizzo di Torisel (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del temsirolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. In studi sulla riproduzione condotti su animali, temsirolimus ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e peso ridotto del feto (con ritardo associato nella ossificazione scheletrica) nei ratti e nei conigli. Effetti teratogenici (onfalocele) sono stati osservati nei conigli (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Torisel non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il rischio per l’embrione sia giustificato dal beneficio atteso per la madre.

Allattamento

Non è noto se il temsirolimus sia escreto nel latte materno umano. L’escrezione del temsirolimus nel latte non è stata studiata negli animali. Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus, è escreto nel latte dei ratti che allattano. A causa della possibilità di reazioni avverse dovute al temsirolimus in neonati allattati al seno, deve essere interrotto l’allattamento al seno durante la terapia.

Fertilità

Nei maschi di ratto, sono state riportate diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C) (concentrato e diluente).

Non congelare.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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