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ALTRI ANTINEOPLASTICI

TASIGNA

112CPS 200MG

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

TASIGNA*112CPS 200MG

Principio attivo

NILOTINIB CLORIDRATO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

6497.34


Codice ATC livello 5:
L01XE08

Codice AIC:
38328035


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Tasigna è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

•  leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica,

•  LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.

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Composizione

Una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato).

Eccipiente

Lattosio monoidrato: 156,11 mg per capsula.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio monoidrato

Crospovidone

Poloxamer 188

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido giallo (E172)

Inchiostro dell’impressione

Gommalacca

Ferro ossido rosso (E172)

Lecitina di soia (E322)

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Posologia

La dose raccomandata di Tasigna è:

•  300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica,

•  400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia.

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente continua a trarne beneficio.

Per la dose di 300 mg due volte al giorno, sono disponibili capsule da 150 mg.

Aggiustamenti o modifiche della dose

Il trattamento con Tasigna può essere temporaneamente interrotto e/o la dose può essere ridotta per tossicità ematologiche (neutropenia, trombocitopenia) che non sono correlate alla leucemia di base (vedere Tabella 1).

Tabella 1 Aggiustamenti della dose per neutropenia e per trombocitopenia

LMC di nuova diagnosi in fase cronica alla dose di 300 mg due volte al giorno e LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno ANC* <1,0 x 109/l e/o conta piastrinica <50 x 109/l 1. Il trattamento con Tasigna deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.
2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >50 x 109/l.
3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.
LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza a imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno ANC* <0,5 x 109/l e/o conta piastrinica <10 x 109/l 1. Il trattamento con Tasigna deve essere interrotto e la conta ematica monitorata.
2. Il trattamento deve essere ripreso entro 2 settimane alla dose precedente se la ANC >1,0 x 109/l e/o la conta piastrinica >20 x 109/l.
3. Se i valori della conta ematica rimangono bassi, può essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno.

* ANC = conta assoluta dei neutrofili

Se si sviluppa una tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, la terapia deve essere interrotta e può essere ripresa, una volta che la tossicità sia stata risolta, alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se clinicamente appropriato, si deve considerare l’aumento della dose fino alla dose iniziale di 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib.

Aumento della lipasi sierica: per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche: per aumenti della bilirubina e delle transaminasi epatiche di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Tasigna nei pazienti pediatrici dalla nascita fino ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1). Pertanto il suo uso non è raccomandato nei pazienti pediatrici a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Pazienti anziani

Approssimativamente il 12% dei soggetti nello studio di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica e il 30% dei soggetti nello studio di fase II in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a imatinib avevano 65 anni od oltre. Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età ≥65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.

Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. L’aggiustamento della dose non è considerato necessario in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi cardiaci

Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa). Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Tasigna deve essere assunto due volte al giorno a distanza di circa 12 ore e non deve essere assunto con il cibo. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non si deve assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non deve essere assunto cibo per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose.

Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la consueta dose successiva prescritta.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto di ogni capsula può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela (purea di mela) e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato piu di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tasigna può essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso può essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide.

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Avvertenze e precauzioni

Mielosoppressione

Il trattamento con Tasigna è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute). L’insorgenza è più frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, in particolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Tasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta.

Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec è stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.

In uno studio nel volontario sano con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec).

Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Può verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.

Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:

•  con sindrome congenita del QT lungo

•  con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.

•  in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT.

È consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.

Morte improvvisa

In pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati riportati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidità e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

Interazioni con altri medicinali

La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata. Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna (vedere paragrafo 4.5). Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento, è indicato uno stretto monitoraggio dell’individuo per il prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

È probabile che l’uso concomitante di Tasigna con prodotti medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante. Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo. Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto. Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ora dopo l’assunzione della dose. Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4. Per i pazienti che non riescono a deglutire le capsule, il contenuto di ogni capsula può essere disperso in un cucchiaino da tè di passata di mela e deve essere assunto immediatamente. Non deve essere utilizzato più di un cucchiaino da tè di passata di mela e nessun altro cibo oltre alla passata di mela (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

L’insufficienza epatica ha un modesto effetto sulla farmacocinetica di nilotinib. In pazienti con insufficienza epatica di natura lieve, moderata o grave, la somministrazione di una dose singola di 200 mg di nilotinib ha determinato un aumento dell’AUC rispettivamente del 35%, 35%, e 19%, in confronto al gruppo di controllo di soggetti con funzione epatica normale. Il Cmax di nilotinib allo steady-state è previsto aumentare rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) >2,5 (o >5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’intervallo di normalità e/o valori di bilirubina totale >1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico. Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).

Lipasi sierica

È stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite. Nel caso che gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento con Tasigna e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite.

Gastrectomia totale

Nei pazienti con gastrectomia totale la biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Controlli più frequenti di questi pazienti devono essere presi in considerazione.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS) prima di iniziare la terapia con Tasigna si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

Tasigna capsule contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib

Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. La somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib è aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib è aumentata del 18%-40%. È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente importanti.

L’esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.

Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib

Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.

È altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.

Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, con una più bassa solubilità a un pH più alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC0-∞ del 34%). Quando necessario, nilotinib può essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica.

Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib

Nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, con un valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR o PT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In aggiunta, la somministrazione di dosi singole di Tasigna con midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l’esposizione di midazolam del 30%. Non è possibile escludere che l’effetto di nilotinib sia maggiore allo steady-state. Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante di Tasigna e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ad es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina)].

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QT

Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni che possono avere effetto sulle concentrazioni sieriche

L’assorbimento di Tasigna è aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.

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Effetti indesiderati

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Tasigna in un totale di 717 pazienti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno (n=279) e da uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti con LMC in fase cronica (n=318) e in fase accelerata (n=120) resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno.

LMC di nuova diagnosi in fase cronica

La durata mediana dell’esposizione è stata di 25 mesi (intervallo 0,1-35,4 mesi).

Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza e mialgia. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Dolore addominale superiore, alopecia, stipsi, diarrea, astenia, secchezza della cute, spasmi muscolari, artralgia, vomito, dolore addominale, edema periferico, dispepsia e dolore alle estremità sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose. La sospensione della terapia dovuta a eventi avversi indipendentemente dalla relazione di causalità è stata osservata nel 9% dei pazienti.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (17%), neutropenia (15%) ed anemia (7%). Versamenti pleurici e pericardici si sono verificati nell’1% dei pazienti in trattamento con Tasigna 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali sono state riportate nel 2,5% di questi pazienti.

La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%.

LMC in fase cronica e in fase accelerata resistente o intollerante ad imatinib

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Tasigna in 458 pazienti in uno studio multicentrico in aperto di Fase II in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) trattati alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno.

I più frequenti (≥10%) eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, mal di testa, vomito, mialgia, stipsi e diarrea. La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata. Alopecia, spasmi muscolari, anoressia, artralgia, dolore addominale, dolore alle ossa, edema periferico, astenia, dolore addominale superiore, secchezza della cute, eritema e dolore alle estremità sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%) e sono stati di gravità da lieve a moderata (Grado 1 o 2). La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse correlate al farmaco è stata osservata nel 16% dei pazienti in fase cronica e nel 10% dei pazienti in fase accelerata.

Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) ed anemia (14%). Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione idrica si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna. Insufficienza cardiaca è stata osservata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state riportate rispettivamente nell’1% e in <1% dei pazienti.

Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in <1% di pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).

Reazioni avverse riportate più frequentemente negli studi clinici con Tasigna

Le reazioni avverse non ematologiche (escluse le anomalie di laboratorio) che sono riportate in almeno il 5% dei pazienti negli studi clinici con Tasigna, sono presentate nella Tabella 2. Queste sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000); non nota [la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili]. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2 Reazioni avverse non-ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)

Classificazione per sistemi e organi LMC-CP di nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno n=279 LMC-CP e LMC-AP resistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno n=458
Frequenza Tutti i gradi% Grado 3-4% Frequenza Tutti i gradi% Grado 3-4% LMC-CP n=321 Grado 3-4% LMC-AP n=137 Grado 3-4
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia Comune 2 0 Comune 7 <1 <1 0
Patologie del sistema nervoso
Cefalea Molto comune 14 1 Molto comune 15 1 2 <1
Patologie gastrointestinali
Nausea Molto comune 12 <1 Molto comune 20 <1 <1 <1
Stipsi Comune 8 0 Molto comune 12 <1 <1 0
Diarrea Comune 8 <1 Molto comune 11 2 2 <1
Vomito Comune 5 0 Comune 10 <1 <1 0
Dolore addominale superiore Comune 9 <1 Comune 5 <1 <1 0
Dolore addominale Comune 5 0 Comune 6 <1 <1 <1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea Molto comune 31 <1 Molto comune 28 1 2 0
Prurito Molto comune 15 <1 Molto comune 24 <1 <1 0
Alopecia Comune 8 0 Comune 9 0 0 0
Secchezza della cute Comune 7 0 Comune 5 0 0 0
Eritema - - - Comune 5 <1 <1 0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia Molto comune 10 <1 Comune 10 <1 <1 <1
Artralgia Comune 6 0 Comune 7 <1 1 0
Spasmi muscolari Comune 7 0 Comune 8 <1 <1 0
Dolore osseo Comune 4 0 Comune 6 <1 <1 0
Dolore alle estremità - - - Comune 5 <1 <1 <1
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioni
Stanchezza Molto comune 11 0 Molto comune 17 1 1 <1
Astenia Comune 7 <1 Comune 6 <1 0 <1
Edema periferico Comune 5 0 Comune 6 0 0 0

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nei pazienti negli studi clinici con Tasigna con una frequenza inferiore al 5%. Per le anomalie di laboratorio, sono anche riportati eventi molto comuni (≥1/10) non inclusi in Tabella 2. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravità decrescente all’interno di ciascuna categoria.

Infezioni ed infestazioni

Comune: follicolite.

Non comune: polmonite, infezione del tratto urinario, gastroenterite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite), bronchite, infezione da herpes virus, candidosi (inclusa candidosi orale).

Frequenza non nota: sepsi, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, tigna del piede.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: papilloma della cute.

Frequenza non nota: papilloma orale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia.

Non comune: trombocitemia, leucocitosi, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipersensibilità.

Patologie endocrine

Non comune: ipertiroidismo, ipotiroidismo.

Frequenza non nota: iperparatiroidismo secondario, tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: sbilancio elettrolitico (incluso ipomagnesemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipofosfatemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, diminuzione dell’appetito.

Non comune: disidratazione, aumento dell’appetito.

Frequenza non nota: iperuricemia, gotta, ipoglicemia, dislipidemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia, ansia.

Frequenza non nota: disorientamento, stato confusionale, amnesia, disforia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia.

Non comune: emorragia intracranica, emicrania, perdita di coscienza (incluso sincope), tremori, disturbi dell’attenzione, iperestesia.

Frequenza non nota: edema cerebrale, neurite ottica, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Patologie dell’occhio

Comune: emorragia oculare, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, secchezza oculare.

Non comune: compromissione della vista, visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, edema della palpebra, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare.

Frequenza non nota: papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, edema oculare, blefarite, dolore oculare, emorragia congiuntivale, congiuntivite allergica, affezione della superficie oculare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Frequenza non nota: compromissione dell’udito, dolore alle orecchie, acufeni.

Patologie cardiache

Comune: angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrioventricolare, flutter cardiaco, extrasistoli, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma.

Non comune: insufficienza cardiaca, versamento pericardico, malattia coronarica, soffio cardiaco, cianosi.

Frequenza non nota: infarto miocardico, disfunzione ventricolare, pericardite, diminuzione della frazione di eiezione.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, vampate.

Non comune: crisi ipertensive, ematoma.

Frequenza non nota: shock emorragico, arteriosclerosi obliterante, ipotensione, trombosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia.

Non comune: edema polmonare, versamento pleurico, sindrome interstiziale polmonare, dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola.

Frequenza non nota: ipertensione polmonare, respiro affannoso.

Patologie gastrointestinali

Comune: pancreatite, disturbi addominali, distensione addominale, disgeusia, flatulenza.

Non comune: emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazioni alla bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, secchezza delle fauci.

Frequenza non nota: ulcera gastrointestinale perforata, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, gastrite, enterocolite, emorroidi, ernia iatale, emorragia rettale, sensibilità dei denti, gengivite.

Patologie epatobiliari

Comune: funzione epatica anormale.

Non comune: epatotossicità, epatite, ittero.

Frequenza non nota: colestasi, epatomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: sudorazioni notturne, eczema, orticaria, eritema, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica e acneiforme), secchezza cutanea.

Non comune: eruzione cutanea esfoliativa, eruzione da farmaco, dolore cutaneo, ecchimosi, edema facciale.

Frequenza non nota: eritema multiforme, eritema nodoso, ulcerazione cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, petecchia, fotosensibilità, vescicole, cisti del derma, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della cute, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena, dolore al fianco.

Non comune: rigidità muscoloscheletrica, dolore, debolezza muscolare, gonfiore articolare.

Frequenza non nota: artrite.

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria.

Non comune: disuria, urgenza della minzione, nicturia.

Frequenza non nota: insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dolore al seno, ginecomastia, disfunzione erettile.

Frequenza non nota: indurimento del seno, menorragia, gonfiore del capezzolo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore (incluso dolore al collo e dolore alla schiena), piressia, disturbo toracico, malessere.

Non comune: edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di calore, sensazione di freddo).

Frequenza non nota: edema localizzato.

Esami diagnostici

Comune: diminuzione dell’emoglobina, diminuzione della conta piastrinica, aumento dell’amilasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica, diminuzione del peso, aumento del peso.

Non comune: diminuzione della conta dei neutrofili, aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione della glicemia, aumento dell’azotemia, diminuzione della fosfatemia.

Frequenza non nota: aumento della troponina, aumento della bilirubina ematica non coniugata, aumento dell’insulina ematica, aumento delle lipoproteine (incluse quelle a bassissima densità e ad alta densità), aumento dell’ormone paratiroideo ematico, aumento del potassio ematico, diminuzione della conta dei globuli bianchi.

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3 Anomalie di laboratorio di grado 3-4

  LMC-CP di nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno LMC-CP e LMC-AP resistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno
n=279 (%) LMC-CP n=321 (%) LMC-AP n=137 (%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
Neutropenia 12 31 42
Trombocitopenia 10 30 42
Anemia 4 11 27
Parametri biochimici
Creatinina elevata 0 1 <1
Lipasi elevata 7 18 18
SGOT (AST) elevata 1 3 2
SGPT (ALT) elevata 4 4 4
Ipofosfatemia 5 17 15
Bilirubina elevata (totale) 4 7 9

Morte improvvisa

Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati riportati in studi clinici con Tasigna e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

Esperienza postmarketing

Le seguenti reazioni avverse derivano da segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib.

Frequenza rara: casi di sindrome da lisi tumorale sono stati riportati in pazienti trattati con Tasigna.

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Tasigna.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di nilotinib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni della donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Tasigna non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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