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ALTRI ANTINEOPLASTICI

IRINOTECAN KABI

FL 40MG 2ML

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

Descrizione prodotto

IRINOTECAN KABI*FL 40MG 2ML

Principio attivo

IRINOTECAN CLORIDRATO TRIIDRATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

67.60


Codice ATC livello 5:
L01XX19

Codice AIC:
38398018


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:

• in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per la malattia avanzata;

• come monoterapia in pazienti nei quali non abbia avuto effetto un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile;

• in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico del colon o retto;

• in associazione con cetuximab è indicato per il trattamento dei pazienti con tumore colon rettale metastatico con l’espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type) che non abbiano già ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedi paragrafo 5.1)

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Composizione

La soluzione contiene 20 mg/ml di irinotecan cloridrato triidrato (equivalente a 17,33 mg/ml di irinotecan). Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg, ogni flaconcino da

5 ml contiene 100 mg, ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg e ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Contiene anche sorbitolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

- Sorbitolo

- acido lattico

- acqua per preparazioni iniettabili

- idrossido di sodio (per regolazione del pH).

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Controindicazioni

Malattia infiammatoria cronica dell’intestino e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità a irinotecan cloridrato triidrato o a uno degli eccipienti di irinotecan.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Bilirubina >3 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN) (vedere paragrafo 4.4).

Grave insufficienza midollare.

Grado di performance OMS >2.

Uso concomitante di iperico (vedere paragrafo 4.5).

Per ulteriori controindicazioni di cetuximab o bevacizumab, fare riferimento alle informazioni relative al prodotto di questi medicinali.

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Posologia

Da utilizzare nei soli pazienti adulti. Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena periferica o centrale.

Dosaggio raccomandato

In monoterapia (per pazienti trattati in precedenza)

La dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m²somministrati mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza)

La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (FA) sono state stabilite con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1):

• irinotecan + 5FU/FA ogni due settimane.

La dose di irinotecan raccomandata è 180 mg/m² somministrati una volta ogni due settimane come infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti, seguiti da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia ed il modo di di somministrazione di cetuximab in associazione, riferirsi alle informazioni di questo medicinale.

Normalmente, viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del primo regime contenente irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un’ora dopo la fine dell’infusione di cetuximab.

Per la posologia ed il modo di somministrazione di bevacizumab riferirsi al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.

Adattamento della dose

L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli effetti indesiderati siano tornati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e una volta risolta completamente la diarrea associata al trattamento.

All’inizio di una successiva infusione della terapia, la dose di irinotecan e di 5FU, ove applicabile, deve essere ridotta in base al grado più elevato degli eventi avversi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati associati al trattamento.

Nel caso in cui si verifichino i seguenti effetti indesiderati, applicare una riduzione della dose di irinotecan e/o 5FU, ove applicabile, del 15-20%:

• tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (di grado 4)];

• tossicità non ematologica (di grado 3-4).

Devono essere seguite le raccomandazioni per modificare la dose di cetuximab quando somministrato in associazione con irinotecan in accordo alle informazioni del prodotto di questo medicinale.

Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab per modifiche nella dose di bevacizumab quando viene somministrato in associazione con irinotecan/5FU/FA.

Durata del trattamento

Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a progressione oggettiva della patologia o per tossicità inaccettabile.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In monoterapia: i livelli ematici della bilirubina [fino a tre volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)] in pazienti con grado di performance ≤2 determinano la dose iniziale di irinotecan. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), quindi il rischio di ematotossicità è maggiore. In questa popolazione di pazienti è necessario un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo.

Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN), la dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m².

Nei pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte i LSN, la dose raccomandata di irinotecan è 200 mg/m².

I pazienti con bilirubina superiore a 3 volte i LSN non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Per i pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione non è disponibile nessun dato.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'uso di irinotecan nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è raccomandato, dal momento che non sono stati condotti studi su tale popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Anziani. Non è stato condotto nessuno studio farmacocinetico specifico negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche in questa popolazione, la dose deve essere scelta con cautela. Si richiede una sorveglianza più attenta (vedere paragrafo 4.4).

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Avvertenze e precauzioni

L’uso di irinotecan deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione della chemioterapia citotossica e la somministrazione deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso della chemioterapia antitumorale.

Data la natura e l’incidenza degli effetti indesiderati, nei seguenti casi irinotecan deve essere prescritto solo dopo avere valutato i benefici attesi rispetto agli eventuali rischi terapeutici:

pazienti che presentano fattori di rischio, in particolare con grado di performance OMS=2;

nei rari casi in cui si preveda che i pazienti possano non attenersi alle raccomandazioni concernenti la gestione degli effetti indesiderati(necessità di immediato e prolungato trattamento antidiarroico, associato all'assunzione di grandi quantità di liquidi all’insorgere della diarrea ritardata). Per tali pazienti si raccomanda una stretta sorveglianza ospedaliera.

Quando si usa irinotecan in monoterapia, esso è solitamente prescritto con uno schema di somministrazione ogni tre settimane. Tuttavia, lo schema di somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5) può essere preso in considerazione in pazienti che necessitino di un follow-up più attento o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere messi al corrente del rischio di diarrea ritardata, che può verificarsi a oltre 24 ore dalla somministrazione di irinotecan e in qualunque momento prima del ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico di tale evenienza e iniziare immediatamente una terapia idonea.

I pazienti con un rischio maggiore di diarrea sono quelli sottoposti in precedenza a radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli che presentano un grado di performance ≥2 e le donne. Se non è trattata correttamente, la diarrea può essere potenzialmente fatale, specialmente se il paziente è anche neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione liquida, il paziente deve iniziare ad assumere grandi quantità di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata un’idonea terapia antidiarroica. Questa terapia antidiarroica sarà prescritta dal reparto in cui è stato somministrato irinotecan. Dopo la dimissione dall’ospedale, ai pazienti devono essere consegnati i farmaci prescritti, in modo tale che possano trattare la diarrea al suo insorgere. Inoltre devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan quando/se la diarrea compare.

La terapia antidiarroica attualmente raccomandata è costituita da alte dosi di loperamide (4 mg per la prima assunzione, quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione liquida e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata per più di 48 ore consecutive a queste dosi, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

Quando alla diarrea si associa neutropenia grave (conta neutrofili <0,5 x 109 /l ad esempio <500 cellule/mm³), oltre al trattamento antidiarroico deve essere somministrato un antibiotico ad ampio spettro a scopo profilattico.

Nei seguenti casi, oltre al trattamento antibiotico, per la gestione della diarrea si raccomanda l'ospedalizzazione:

diarrea associata a febbre;

diarrea grave (che richiede reidratazione per via endovenosa);

diarrea persistente oltre le 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere somministrata per profilassi, neppure nei pazienti che hanno avuto diarrea ritardata nei cicli precedenti.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave si raccomanda una riduzione della dose per i cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Durante il trattamento con irinotecan si raccomanda il monitoraggio settimanale dell’emocromo completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38 °C e conta neutrofili ≤1,0 x 109 /l ad esempio ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa.

In pazienti che hanno avuto gravi eventi ematologici, si raccomanda una riduzione della dose per la somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).

Esiste un rischio maggiore di infezioni e tossicità ematologica nei pazienti con diarrea grave. In pazienti con diarrea grave si deve eseguire l’emocromo completo.

Pazienti con ridotta attività di uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT1A1)

SN-38 viene detossificato dal UGT1A1 al glucuronide SN-38. Gli individui con mancanza congenita di UGT1A1 (sindrome di Crigler-Najjar di tipo 1 e 2 o individui omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) sono a rischio aumentato di tossicità da irinotecan. Per questi pazienti deve essere considerata una dose iniziale ridotta.

Insufficienza epatica

Si devono eseguire esami della funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo.

Si deve eseguire il monitoraggio settimanale dell'emocromo completo nei pazienti con bilirubina compresa tra 1,5 e 3 volte i LNS, per la ridotta clearance dell’irinotecan (vedere paragrafo 5.2) che aumenta il rischio di ematotossicità in questa popolazione. Per pazienti con bilirubina >3 volte i LNS vedere paragrafo 4.3.

Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ogni trattamento con irinotecan. Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ospedalizzati appena possibile per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

Nel caso compaia la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce con vari altri sintomi, quali sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), si deve somministrare atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea), a meno che non sia controindicato da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.8). Particolare cautela deve essere adottata nei pazienti asmatici. Nei pazienti che hanno avuto una sindrome colinergica acuta e grave, con le somministrazioni successive di irinotecan si raccomanda l’uso profilattico di atropina solfato.

Disturbi respiratori

La malattia polmonare interstiziale che si presenti sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. Fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di farmaci pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti le colonie (CSF). I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Anziani

A causa della maggiore frequenza di riduzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della posologia di irinotecan deve essere effettuata con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con irinotecan fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Altri

Poiché questo medicinale contiene sorbitolo, non è adatto in caso di intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi. Si devono adottare misure contraccettive idonee durante la terapia e per almeno tre mesi dopo la fine della stessa.

La somministrazione concomitante di irinotecan con un forte inibitore (ad es. ketoconazolo) o un induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, iperico) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

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Interazioni

L’interazione tra irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l’irinotecan presenta attività anticolinesterasica, i farmaci con tale attività possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare di farmaci non depolarizzanti.

Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una riduzione della concentrazione di irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronide e ridotti effetti farmacodinamici.

Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti hanno determinato una diminuzione nell'AUC dell’SN-38 e dell’SN-38G pari al 50% o più. Oltre all'induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, l'accentuata glucuronidazione e l'accentuata escrezione biliare possono giocare un ruolo nel ridurre la concentrazione dell’irinotecan e dei suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo provoca una diminuzione dell'AUC di APC dell’87% e un aumento dell'AUC dell’SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato da solo.

Si deve adottare particolare cautela nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci noti per inibire (ad es. ketoconazolo) o indurre (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo del farmaco attraverso il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m²di irinotecan e 900 mg di iperico (hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.

L’iperico riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza l’iperico non deve essere somministrato conl’irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico in regimi di associazione non modifica la farmacocinetica dell'irinotecan.

Non c’è evidenza che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

In uno studio le concentrazioni di irinotecan erano simili nei pazienti che ricevevano irinotecan/5FU/FA da soli e in associazione con bevacizumab. Le concentrazioni di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan, sono state analizzate in un gruppo di pazienti (approssimativamente 30 per gruppo di trattamento). Le concentrazioni di SN-38 erano in media il 33% più alte nei pazienti che ricevevano irinotecan /5FU/FA in associazione con bevacizumab se confrontato con irinotecan /5FU/FA da soli. A causa dell’elevata variabilità da paziente a paziente e del campionamento limitato, è incerto se l’aumento nei livelli di SN-38 osservati fosse dovuto al bevacizumab. C’è stato un piccolo incremento negli effetti indesiderati quali diarrea e leucopenia. Maggiori riduzioni in dose di irinotecan sono state osservate per i pazienti che ricevono irinotecan /5FU/FA in associazione con bevacizumab.

I pazienti che sviluppano diarrea grave, leucopenia o neutropenia con bevacizumab e irinotecan in associazione devono assumere dosi modificate come specificato nel paragrafo 4.2.

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Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati menzionati in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan.

Non c’è evidenza che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa. In associazione con cetuximab, ulteriori effetti indesiderati rispetto a quelli attesi con cetuximab sono stati riportati ( nell’88% come rash da acne). Per le informazioni sugli effetti indesiderati di irinotecan in associazione con cetuximab, fare riferimento solo al riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Per le informazioni sugli effetti indesiderati in associazione a bevacizumab, fare riferimento solo al riassunto delle caratteristiche del prodotto.

I seguenti effetti indesiderati considerati come possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan sono stati segnalati a partire da 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m²in monoterapia e da 145 pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5FU/FA, in un regime di somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Gli effetti indesiderati dell’irinotecan più gravi e/o più frequenti, in monoterapia e in terapia di associazione, sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, stipsi), ematologici (neutropenia, anemia, trombocitopenia), febbre, astenia, sindrome colinergica acuta, infezioni e alopecia.

Nella tabella seguente sono definite le frequenze in base alla seguente convenzione: molto comuni (≥l/10); comuni (da ≥l/100 a <1/10); non comuni (da ≥l/l000 a <1/100); rari (da ≥l/10.000 a <1/1000); molto rari (<1/10.000).

Ulteriori dettagli sono forniti in questa tabella.

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Molto comuni (≥1/10) Comuni (da ≥1/100 a <1/10) Non comuni (da ≥1/1000 a <1/100) Rari (da ≥1/10000, <1/1000) Molto rari (<1/10000)
Patologie gastrointestinali
Monoterapia Diarrea¹, dolore addominale, nausea grave, vomito grave Mucosite, stipsi² Colite pseudomembranosa, occlusione intestinale, ileo, emorragia gastrointestinale Colite³, perforazione intestinale  
Terapia di associazione Diarrea¹, dolore addominale, mucosite Nausea grave, vomito grave, stipsi² Colite pseudomembranosa, occlusione intestinale, ileo, emorragia gastrointestinale Colite³, perforazione intestinale  
Patologie del sistema emolinfopoietico
Monoterapia Neutropenia, anemia Neutropenia febbrile, trombocitopenia      
Terapia di associazione Neutropenia, anemia, trombocitopenia Neutropenia febbrile     Trombocitopenia autoimmune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Monoterapia Febbre4 Sindrome colinergica acuta, grave astenia Reazioni nella sede d’infusione    
Terapia di associazione   Sindrome colinergica acuta, grave astenia febbre4    
Infezioni ed infestazioni
Monoterapia Episodi infettivi5        
Terapia di associazione   Episodi infettivi5      
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Monoterapia Disidratazione6 Anoressia      
Terapia di associazione Disidratazione6, anoressia        
Patologie vascolari
Monoterapia     Ipotensione7, insufficienza cardiocircolatoria7 Ipertensione  
Terapia di associazione      
Patologie renali e urinarie
Monoterapia     Insufficienza renale7    
Terapia di associazione        
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Monoterapia Dispnea   Malattia polmonare interstiziale    
Terapia di associazione   Dispnea    
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Monoterapia Alopecia   Reazioni cutanee    
Terapia di associazione      
Disturbi del sistema immunitario
Monoterapia     Reazioni allergiche Reazioni anafilattiche  
Terapia di associazione      
Esami diagnostici
Monoterapia   Aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina sierica, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica   Ipokaliemia, iponatremia Aumento di amilasi e/o lipasi
Terapia di associazione Aumento della SGOT (gradi 1 e 2), aumento della SGPT (gradi 1 e 2), aumento della fosfatasi alcalina sierica (gradi 1 e 2) Aumento della bilirubina sierica (grado 3)  
Patologie del sistema nervoso
Monoterapia         Disturbi transitori del linguaggio
Terapia di associazione        

¹ Può essere grave, ritardata e associata a febbre.

² Associata a irinotecan e/o loperamide

³ Comprese tiflite e colite ischemica o ulcerativa.

4 Febbre, in assenza di infezione e grave neutropenia.

5 Con o senza grave neutropenia.

6 Comunemente associata a diarrea e/o vomito.

7 Dovuta a disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi.

Patologie gastrointestinali

Diarrea ritardata

La diarrea (che compare a oltre 24 ore dalla somministrazione) è una tossicità dose-limitante dell’irinotecan.

In monoterapia

È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 14% è stata osservata diarrea grave. Il tempo mediano di insorgenza della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan.

In terapia di associazione

È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, nel 3,9% è stata osservata diarrea grave.

Sono stati riportati casi non comuni di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).

Nausea e vomito

In monoterapia:

Nausea e vomito sono stati osservati approssimativamente nel 10% dei pazienti trattati con antiemetici.

In terapia di associazione:

È stata osservata un’incidenza inferiore di nausea grave e vomito (2,1% e 2,8% dei pazienti rispettivamente).

Disidratazione

Sono stati riportati episodi di disidratazione comunemente associati a diarrea e/o vomito. Sono stati segnalati casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio- circolatoria nei pazienti cha hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito.

Altri disturbi gastrointestinali

È stata riscontrata stipsi relativa a irinotecan e/o loperamide, divise tra:

in monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

in terapia d’associazione: nel 3,4% dei pazienti

Sono stati riportati casi non frequenti di ostruzione intestinale, ileo, o emorragia gastrointestinale e casi rari di colite, inclusa tiflite, colite ischemica e ulcerativa. Sono stati riportati rari casi di perforazione intestinale. Altri effetti deboli incluse anoressia, dolore addominale e mucosite. Casi rari di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.

Patologie ematologiche

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. Essa è stata reversibile e non cumulativa; il tempo mediano per i valori minimi è stato di 8 giorni, sia in monoterapia che in terapia di associazione.

In monoterapia

La neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta neutrofili <0,5 x 109/l, ad esempio<500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli valutabili, il 18% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1,0 x 109/l (<1000 cellule/mm³) incluso un 7,6% con conta dei neutrofili <0,5 x 109/l (<500 cellule/mm³).

Il recupero totale è stato solitamente ottenuto entro il ventiduesimo giorno.Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 5,3% dei pazienti (e nell’1,1% dei cicli), con esito fatale in 2 casi.

L’anemia è stata riferita in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).È stata osservata trombocitopenia (<100 x 109/l, ad esempio <100,000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell'1,8% dei cicli; nello 0,9% dei casi e nello 0,2% dei cicli la conta delle piastrine è risultata ≤50 x 109 /l (≤50.000 cellule/mm³).

Quasi tutti i pazienti hanno mostrato un recupero entro il ventiduesimo giorno.

In terapia di associazione

La neutropenia è stata osservata nell'82,5% dei pazienti ed era grave (conta neutrofili <0,5 x 109/l, ad esempio <500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti.

Dei cicli valutabili, il 67,3% presentano conta dei neutrofili al di sotto di 1,0 x 109/l (<1.000 cellule/mm³) incluso un 2,7% con conta dei neutrofili <0,5 x 109/l, ad esempio <500 cellule/mm³.

Il recupero totale è stato raggiunto solitamente entro 7-8 giorni.

Febbre con neutropenia grave è stata riferita nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono stati associati a neutropenia grave in circa il 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli), con esito fatale in 1 caso.

È stata riscontrata anemia nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).

La trombocitopenia (<100 x 109/l ad esempio <100,000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata alcuna trombocitopenia grave (<50 x 109/l, ad esempio <50,000 cellule/mm³).

Nell'esperienza post-marketing è stato riferito un solo caso di trombocitopenia periferica con anticorpi verso le piastrine.

INFEZIONI ED INFESTAZIONI

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio circolatoria sono stati osservati nei pazienti che hanno avuto la sepsi.

Patologie sistemiche e reazioni relative alla sede di infusione

Sindrome colinergica acuta

La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati in terapia di associazione. I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi, quali dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dall’infusione di irinotecan. Tali sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

L'astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione. Non è stata stabilita con chiarezza una relazione di causa associata all’irinotecan. Si è manifestata febbre senza infezione e senza una concomitante neutropenia grave nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati in terapia di associazione.

Sebbene non comuni, sono state osservate reazioni deboli nel sito di somministrazione

PATOLOGIE CARDIACHE

Sono stati riportati rari casi di ipertensione durante o in seguito all’infusione

Patologie respiratorie

La malattia polmonare interstiziale che si presenta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Sono stati riferiti effetti precoci, quali dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

L’alopecia è stata molto frequente e reversibile. Sebbene non comuni, sono state osservate reazioni cutanee deboli.

DISTURBI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Sono state segnalate reazioni allergiche deboli non comuni e rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie muscoloscheletriche

Sono stati riferiti effetti precoci quali contrazione muscolare o crampi e parestesia.

Esami di laboratorio

Nella monoterapia è stato osservato un incremento transitorio da debole a moderato nei livelli sierici di una delle transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente in assenza di metastasi epatiche in progressione.

Un aumento transitorio da debole a moderato dei livelli sierici di creatinina è stato osservato nel 7,3% dei pazienti.

Nella terapia d’associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (di grado 1 e 2) di SGPT,SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubine nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente in assenza di una metastasi epatica in progressione. Livelli transitori di grado 3 sono stati osservati nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti, rispettivamente. Non è stato osservato alcun grado 4.

Molto raramente sono stati riportati casi di aumento di amilasi e/o lipasi

Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemie o iponatriemia per la maggior parte correlati a diarrea e vomito.

Patologie del sistema nervoso

Ci sono state segnalazioni post marketing molto rare di disturbi transitori del linguaggio associati con l’infusione di irinotecan.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Non esistono informazioni sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza.

L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno nei conigli e nei ratti. Quindi, l’irinotecan non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Donne in età fertile:

Si devono avvertire le donne in età fertile che assumono irinotecan di evitare di restare incinte e di informare immediatamente il medico curante se ció si dovesse verificare (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Allattamento:

Nel latte delle femmine di ratto che allattano è stato rilevato 14 C-irinotecan. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, a causa delle possibili reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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