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ANTITROMBOTICI

PRADAXA

30X1CPS 75MG

BOEHRINGER INGELHEIM IT.SpA

Descrizione prodotto

PRADAXA*30X1CPS 75MG

Principio attivo

DABIGATRAN ETEXILATO MESILATO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTITROMBOTICI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

55.27


Codice ATC livello 5:
B01AE07

Codice AIC:
38451023


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 2 mcg di giallo tramonto (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

•  Acido tartarico

•  Gomma arabica

•  Ipromellosa

•  Dimeticone 350

•  Talco

•  Idrossipropilcellulosa

Capsula:

•  Carragenina

•  Potassio cloruro

•  Titanio diossido

•  Indigo carminio (E132)

•  Giallo tramonto (E110)

•  Ipromellosa

•  Acqua depurata

Inchiostro nero per stampa:

•  Gommalacca

•  Alcool N-butilico

•  Alcool isopropilico

•  Etanolo denaturato industriale

•  Ferro ossido nero (E172)

•  Acqua depurata

•  Glicole propilenico

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Controindicazioni

•  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

•  Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2)

•  Sanguinamento attivo clinicamente significativo

•  Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

•  Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l’eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa (vedere paragrafo 4.2) o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5)

•  Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza.

•  Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone (vedere paragrafo 4.5)

•  Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1)

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Posologia

Posologia

Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV)

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.

Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 150 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 75 mg:

•  Pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 ml/min [vedere Insufficienza renale (prevenzione di TEV)]

•  Pazienti che ricevono contestualmente verapamil, amiodarone, chinidina [vedere Uso concomitante di Pradaxa con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp), come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione di TEV)]

•  Pazienti di età pari o superiore a 75 anni [vedere Pazienti anziani (prevenzione di TEV)]

Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale (prevenzione di TEV):

In tutti i pazienti:

•  La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con insufficienza renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave

•  La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di Cockgroft-Gault. La formula è la seguente:

•  Per la creatinina espressa in mcmol/l:

   1,23 x (140-età [anni]) x peso [kg] (x 0,85 se femmina)   
creatinina sierica [mcmol/l]

•  Per la creatinina espressa in mg/dl:

   (140-età [anni]) x peso [kg] (x 0,85 se femmina)   
72 x creatinina sierica [mg/dl]

Questo metodo è raccomandato per la valutazione della CLCr dei pazienti prima e durante il trattamento con Pradaxa.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale (prevenzione di TEV)

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con insufficienza renale grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’esperienza clinica in pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) è limitata.

Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Pradaxa con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp), come amiodarone chinidina o verapamil (prevenzione di TEV)

La dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg, assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg, in pazienti che ricevano contemporaneamente dabigatran etexilato e amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con dabigatran etexilato e con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti anziani (prevenzione di TEV)

Nei pazienti anziani (> 75 anni) l’esperienza clinica è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Dato che l’insufficienza renale può essere frequente negli anziani (età>75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave insufficienza renale (cioè CLCr < 30 ml/min). Durante il trattamento la funzionalità renale deve essere valutata in alcune condizioni cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica (prevenzione di TEV)

I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di insufficienza epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Peso (prevenzione di TEV)

L’esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere (prevenzione di TEV)

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Switching (prevenzione di TEV)

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa

Dabigatran etexilato deve essere somministrato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (prevenzione di TEV)

Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell’indicazione: prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Mancata assunzione di una dose (prevenzione di TEV)

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Modo di somministrazione (prevenzione di TEV)

Pradaxa deve essere inghiottito intero con acqua, con o senza cibo.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

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Avvertenze e precauzioni

Insufficienza epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici controllati in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedono l’uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30-50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, co-somministrazione di potenti inibitori della P-gp (ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

L’uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5).

Un’ attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3.

Fattori farmacodinamici e cinetici Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran Maggiori:
Insufficienza renale moderata (CLCr 30- 50 ml/min)
Assunzione concomitante di inibitori della P-gp (alcuni inibitori della P-gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
Minori:
Basso peso corporeo (< 50 kg)
Interazioni farmacodinamiche ASA
FANS
Clopidogrel
SSRI o SNRI
Altre sostanze che possono alterare l’emostasi
Patologie /procedure con rischi emorragici speciali Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
Biopsia recente, trauma maggiore
Endocardite batterica
Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR.

Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di aggregazione dell’ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)

Test (valore di valle)  
dTT [ng/ml] >67
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] Non ci sono dati
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] >1,3
INR Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3).

I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp (quali rifampicina, -Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Fase pre-operatoria

La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Funzionalità renale (CLCr in ml/min) Emivita stimata (ore) Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva
Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore Rischio standard
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 giorni prima 1-2 giorni prima
≥ 30-< 50 ~ 18 4 giorni prima 2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.

L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento.

Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Anestesia spinale/anestesia epidurale/iniezione lombare

Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di iniezione traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato.

Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Pazienti in fase post-operatoria con un aumentato rischio di sanguinamento

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con insufficienza renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento può riprendere dopo che sia stata raggiunta una emostasi normale.

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell’anca

Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca.

Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Coloranti

Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.

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Interazioni

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri coagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).

Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).

ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con forti inibitori della P-gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone e laritromicina) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itraconazolo, il tacrolimus e il dronedarone sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). Gli altri inibitori potenti della P-gp (ad. es. amiodarone, chinidina o verapamil) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ketoconazolo: il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l’emi-vita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Dronedarone: quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell’AUC0-∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato.

Amiodarone: quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito.

Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Chinidina: la chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e con chinidina (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Verapamil: quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%).

Pertanto, è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è co-somministrato con verapamil. Nei pazienti con funzionalità renale normale dopo l’intervento chirurgico di sostituzione di anca o ginocchio, trattati con dabigatran etexilato e verapamil contemporaneamente, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti come 2 capsule da 75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e verapamil, deve essere valutata una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4).

Claritromicina: quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

I seguenti potenti inibitori della P-gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo: itraconazolo, tacrolimus e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili né dati clinici né dati in vitro per posaconazolo, il cui uso in associazione a Pradaxa non è raccomandato.

Induttori della P-gp

La somministrazione concomitante di un induttore della P-gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Rifampicina: la pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altri medicinali che influiscono sulla P-gp

Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.

Substrato della P-gp

Digossina: in uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.

Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.

pH gastrico

Pantoprazolo: quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica - tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l’efficacia di Pradaxa.

Ranitidina: la somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Un totale di 10.084 pazienti sono stati trattati in 4 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio. Di questi pazienti 5.419 sono stati trattati con 150 o 220 mg di Pradaxa al giorno, mentre 389 hanno ricevuto dosi inferiori a 150 mg al giorno e 1.168 dosi superiori a 220 mg al giorno.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene sia avvenuto raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 4 mostra le reazioni avverse ordinate per classi di sistemi e organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

SOC/Termini preferiti Dabigatran etexilato 150 mg Dabigatran etexilato 220 mg
Numero di pazienti trattati 2.737 2.682
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia Comune Comune
Calo dell’emoglobina Comune Comune
Trombocitopenia Non comune Non comune
Calo dell’ematocrito Non comune Non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune Non comune
Prurito Non comune Non comune
Rash cutaneo Non comune Non comune
Reazione anafilattica Raro Raro
Angioedema Raro Raro
Orticaria Raro Raro
Broncospasmo Non nota Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Non comune Non comune
Patologie vascolari
Ematoma Non comune Non comune
Emorragia Non comune Non comune
Emorragie dalle ferite Non comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Comune Comune
Emottisi Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gatrointestinale Comune Comune
Dolore addominale Comune Comune
Diarrea Comune Comune
Dispepsia Comune Comune
Nausea Comune Comune
Emorragia rettale Non comune Non comune
Emorragia emorroidale Non comune Non comune
Ulcera gastrointestinale Non comune Non comune
Gastroesofagite Non comune Non comune
Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Non comune
Vomito Non comune Non comune
Disfagia Non comune Non comune
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata/testi di funzionalità epatica alterati Comune Comune
Aumento dell’alanina aminotrasferasi Non comune Non comune
Aumento dell’aspartato aminotrasferasi Non comune Non comune
Aumento degli enzimi epatici Non comune Non comune
Iperbilirubinemia Non comune Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Non comune Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Non comune Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria Comune Comune
Ematuria Non comune Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro Raro
Sanguinamento Raro Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia al sito di incisione Non comune Non comune
Emorragia traumatica Non comune Non comune
Emorragia post-procedurale Non comune Non comune
Ematoma post-procedurale Non comune Non comune
Anemia post-operatoria Non comune Non comune
Suppurazione post-procedurale Non comune Non comune
Secrezione dalle ferite Non comune Non comune
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita Raro Raro
Drenaggio post-procedurale Raro Raro

Sanguinamento

La tabella 5 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

  Dabigatran etexilato 150 mg N (%) Dabigatran etexilato 220 mg N (%) Enoxaparina N (%)
Trattati 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Sanguinamento Maggiore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Le definizioni di reazioni avverse di sanguinamento maggiore negli studi RE-NOVATE e RE-MODEL erano le seguenti:

•  sanguinamento fatale

•  sanguinamento clinicamente manifesto ed associato ad un calo di emoglobina ≥ 20 g/l (corrispondente a,24 mmoli/l) entrambi in eccesso rispetto a quanto atteso

•  sanguinamento clinicamente manifesto in eccesso rispetto a quanto atteso e che ha richiesto una trasfusione ≥ 2 unità di eritrociti o di sangue intero in eccesso rispetto a quanto atteso

•  sanguinamento sintomatico retroperitoneale, intracranico, intraoculare o intraspinale

•  sanguinamento che abbia richiesto la sospensione del trattamento

•  sanguinamento che abbia richiesto un nuovo intervento.

È stato richiesto un test oggettivo per un sanguinamento retroperitoneale (scansione agli ultrasuoni o Tomografia Computerizzata (TC)) e per un sanguinamento intraspinale (TC o Risonanza Magnetica per Immagini).

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Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Gravidanza

È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento.

L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

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Conservazione

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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