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ALTRI ANTIPERTENSIVI

VOLIBRIS

30CPR RIV 5MG

GLAXOSMITHKLINE SpA

Descrizione prodotto

VOLIBRIS*30CPR RIV 5MG

Principio attivo

AMBRISENTAN

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRI ANTIPERTENSIVI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

3979.30


Codice ATC livello 5:
C02KX02

Codice AIC:
38528028


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Volibris è indicato per il trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) classificata in base alla classificazione funzionale dell’OMS in classe II e III, per migliorare la capacità di esercizio (vedere paragrafo 5.1). La sua efficacia è stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo.

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Composizione

Ogni compressa contiene 5 mg di ambrisentan.

Eccipienti

Ogni compressa contiene lattosio monoidrato (circa 95 mg), Lecitina (Soia) (E322) (circa 0,25 mg) e Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129) (circa 0,11 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Interno della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Alcol polivinilico (Parzialmente Idrolizzato)

Talco (E553b) Titanio diossido (E171)

Macrogol/PEG 3350

Lecitina di soia (E322)

Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129)

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Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, alla soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

• Donne in età fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

• Insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi) (vedere paragrafo 4.2).

Valori basali delle aminotransferasi epatiche (aminotransferasi aspartato [AST] e/o alanina aminotransferasi [ALT]) >3xULN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da medici esperti nel trattamento della PAH.

Posologia

Volibris deve essere assunto per via orale alla dose di 5 mg al giorno.

Un’ulteriore efficacia è stata osservata con Volibris 10 mg in pazienti con sintomi di classe III, tuttavia è stato osservato anche un incremento dell’edema periferico. I pazienti con PAH associata a malattia del tessuto connettivo possono aver bisogno di 10 mg di Volibris per una efficacia ottimale. Prima di prendere in considerazione un aumento della dose a 10 mg di Volibris in questi pazienti è necessario accertarsi che la dose di 5 mg sia ben tollerata (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Dati limitati suggeriscono che una interruzione improvvisa di Volibris non è associata ad un peggioramento di rimbalzo della PAH.

In caso di co-somministrazione con ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno ed il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Bambini ed adolescenti

L’uso di Volibris non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

Anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono necessari aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). C’è una limitata esperienza con Volibris in soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in questo sottogruppo di pazienti è necessario essere cauti nell’iniziare la terapia e porre particolare attenzione nel caso in cui si debba aumentare a 10 mg la dose di Volibris.

Pazienti con insufficienza epatica

Volibris non è stato studiato in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi). Poichè le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l’ossidazione con successiva eliminazione biliare, ci si può attendere che l’insufficienza epatica porti ad un’incrementata esposizione (Cmax e AUC) ad ambrisentan. Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore dei valori normali (>3xULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Modo di somministrazione

Si raccomanda che la compressa venga deglutita intera; essa può essere assunta con o senza cibo.

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Avvertenze e precauzioni

Volibris non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti per determinare il rapporto rischio/beneficio in pazienti in classe funzionale I della classificazione WHO per la PAH.

L’efficacia di Volibris in monoterapia non è stata determinata nei pazienti in classe IV della classificazione OMS per la PAH. Qualora le condizioni cliniche peggiorino si deve prendere in considerazione la terapia raccomandata per gli stadi gravi della malattia (ad es. epoprostenolo).

Funzionalità del fegato

Alla PAH sono associate anche anomalie nella funzionalità epatica. Con l’utilizzo degli antagonisti dei recettori dell’endotelina (ERA) si è osservato un innalzamento degli enzimi epatici potenzialmente legato alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, prima di iniziare una terapia con Volibris devono essere valutati i valori delle aminotransferasi (ALT ed AST). Il trattamento con Volibris non deve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST >3xULN (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda di effettuare il monitoraggio su base mensile delle ALT e delle AST. Si deve interrompere la terapia con Volibris nel caso in cui i pazienti sviluppino un innalzamento sostenuto, inspiegato, clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, oppure quando l’innalzamento di ALT e/o AST sia accompagnato da segni o sintomi di danno epatico (ad esempio ittero).

Nei pazienti privi di sintomi clinici di danno epatico o di ittero, dopo la risoluzione delle anomalie epatiche si può prendere in considerazione la ripresa della terapia con Volibris. Si raccomanda di chiedere consiglio ad un epatologo.

Concentrazione di emoglobina

Una riduzione nelle concentrazioni di emoglobina ed ematocrito è stata messa in relazione con l’utilizzo degli ERA, incluso Volibris (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di queste riduzioni è stata riscontrata durante le prime 4 settimane di trattamento e generalmente in seguito i livelli di emoglobina si sono stabilizzati.

L’inizio della terapia con Volibris non è raccomandato nei pazienti con un’anemia clinicamente significativa. Si raccomanda di misurare i livelli di emoglobina e/o ematocrito durante il trattamento con Volibris, per esempio dopo 1 mese, dopo 3 mesi ed in seguito periodicamente in accordo con la pratica clinica. Nel caso in cui, dopo aver escluso altre cause, si osservi una diminuzione clinicamente significativa nei valori di emoglobina o ematocrito, si deve prendere in considerazione o la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.

Ritenzione di liquidi

Con l’utilizzo degli ERA, incluso ambrisentan, è stato osservato edema periferico. La maggior parte dei casi di edema periferico negli studi clinici condotti con ambrisentan sono stati di gravità da lieve a moderata, nonostante esso sembri comparire con maggiore frequenza e gravità nei pazienti di età ≥65 anni. L’edema periferico è stato riportato più frequentemente con l’utilizzo della dose da 10 mg di ambrisentan (vedi paragrafo 4.8).

Sono stati riportati casi post-marketing di ritenzione di liquidi verificatisi entro alcune settimane dall’inizio della terapia con ambrisentan e, in alcuni casi, si è reso necessario intervenire con un diuretico o con l’ospedalizzazione per il trattamento della ritenzione di liquidi o della insufficienza cardiaca scompensata. Se i pazienti hanno un preesistente sovraccarico di liquidi, esso deve essere gestito in maniera clinicamente appropriata prima di iniziare la terapia con ambrisentan.

Nel caso in cui durante la terapia con ambrisentan si sviluppi una significativa ritenzione di liquidi, associata o meno ad aumento di peso, devono essere condotti ulteriori accertamenti per determinarne la causa, che sia essa associabile ad ambrisentan o a sottostante insufficienza cardiaca, con la possibile necessità di un trattamento specifico o interruzione della terapia con ambrisentan.

Donne in età fertile

La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in età fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace. Deve essere consultato un ginecologo in caso di dubbi sul tipo di contraccettivo da consigliare alla singola paziente. Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare mensilmente il test di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.6).

Malattia polmonare veno-occlusiva

Sono stati riportati casi di edema polmonare con agenti vasodilatatori, come antagonisti dei recettori dell’endotelina, qualora siano utilizzati in pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. Di conseguenza, qualora il paziente in trattamento con ambrisentan sviluppi edema polmonare acuto, si deve prendere in considerazione la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva.

Uso concomitante di altri medicinali

Rifampicina: i pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Eccipienti

Le compresse di Volibris contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit della Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Le compresse di Volibris contengono l’agente colorante Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129), che può causare reazioni allergiche.

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Interazioni

Ambrisentan non inibisce nè induce le fasi I o II della metabolizzazione enzimatica dei farmaci alle concentrazioni clinicamente relevanti negli studi non clinici sia in vitro che in vivo; suggerendo un basso potenziale di ambrisentan nell’alterare il profilo dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso queste vie.

Il potenziale di ambrisentan nell’indurre l’attività del CYP3A4 è stata valutata in volontari sani con risultati che suggeriscono una mancanza di effetto induttivo di ambrisentan sull’isoenzima CYP3A4.

La co-somministrazione di ambrisentan con un inibitore della fosfodiesterasi, o sildenafil o tadalafil (entrambi substrati del CYP3A4) nei volontari sani non ha causato variazioni significative della farmacocinetica dell’inibitore della fosfodiesterasi o di ambrisentan (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) allo steady state non provoca un incremento clinicamente significativo dell’esposizione ad ambrisentan (vedere paragrafo 5.2).

In uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady-state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica nè sull’attività anti-coagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2). Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan. Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull’International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin.

Allo steady-state la co-somministrazione di ambrisentan e ciclosporina A risulta in un raddoppio dell’esposizione ad ambrisentan nei volontari sani. Ciò potrebbe essere imputabile all’inibizione dei trasportatori e degli enzimi metabolici coinvolti nella farmacocinetica di ambrisentan da parte della ciclosporina A. Quindi la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg al giorno quando esso venga somministrato contemporaneamente a ciclosporina A (vedere paragrafo 4.2). Dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto sull’esposizione alla ciclosporina A, nè si raccomanda alcun aggiustamento della dose di ciclosporina A.

Nei volontari sani la co-somministrazione di rifampicina (un inibitore del OATP, un forte induttore del CYP3A e del 2C19, e induttore della P-gp e della uridina-glucuronosiltransferasi [UGTs]) era associata ad un transitorio incremento (di circa 2 volte) nell’esposizione ad ambrisentan a seguito delle prime dosi somministrate. Tuttavia, entro l’ottavo giorno, la somministrazione di rifampicina allo steady state non ha effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione ad ambrisentan. I pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In uno studio clinico condotto su volontari sani, ambrisentan alla dose di 10 mg una volta al giorno, allo steady state, non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una singola dose di etinilestradiolo e noretindrone, componenti di un contraccettivo orale di associazione (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questo studio di farmacocinetica, non ci si attende che ambrisentan influenzi in modo significativo l’esposizione a contraccettivi a base di estrogeni o progestinici.

L’efficacia e la sicurezza di Volibris quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi ed inibitori della fosfodiesterasi di tipo V) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione.

Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici

In vitro, ambrisentan non ha effetto inibitorio sul trasporto della digossina mediato dalla P-glicoproteina (Pgp) ed è un substrato debole per il trasporto mediato dalla Pgp. Ulteriori studi in vitro nei ratti e sugli epatociti umani hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce il co-trasportatore sodio-taurocolato (NTCP), nè la pompa che esporta gli anioni organici (OATP), nè la pompa che esporta i sali biliari (BSEP) nè l’isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2). Gli studi in vitro negli epatociti di ratto hanno dimostrato anche che ambrisentan non ha effetti inducenti su Pgp, BSEP o MRP2.

Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steady state non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina, che è un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2).

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Effetti indesiderati

Esperienza da studi clinici

La sicurezza di Volibris è stata valutata negli studi clinici in più di 483 pazienti affetti da PAH (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse (ADR) identificate dai dati di studi clinici controllati con placebo a 12 settimane sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Con osservazioni a più lungo termine in studi non controllati (osservazione per un periodo medio di 79 settimane), il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi a breve termine. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (<1/10.000). Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la più alta dose di Volibris. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusi la durata variabile dello studio, le condizioni pre-esistenti e le caratteristiche di base dei pazienti. Le categorie della frequenza delle reazioni avverse assegnate in base alla esperienza degli studi clinici possono non riflettere la frequenza delle reazioni avverse che si verificano durante la normale pratica clinica. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie cardiache
Palpitazioni Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto) Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania) ¹ Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Congestione delle vie respiratorie superiori (ad es. nasale ², dei seni paranasali) sinusite, nasofaringite, rinite Comune
Patologie gastrointestinali
Dolore addominale Comune
Stipsi Comune
Patologie vascolari
Rossore Comune
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Edema periferico, ritenzione di liquidi ³ Molto comune
Dolore/fastidio al torace Comune
Alterazioni del sistema immunitario
Reazione di ipersensibilità (ad es. angioedema, eruzione cutanea, prurito) Non comune

¹ La frequenza della cefalea è maggiore con Volibris 10 mg.

² L’incidenza della congestione nasale durante la terapia con Volibris era correlata alla dose.

³ L’edema periferico è stato riportato più frequentemente con Volibris 10 mg. Negli studi clinici l’edema periferico è stato riportato più comunemente e tendeva ad essere più grave nei pazienti di età ≥65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie degli esami di laboratorio

Diminuzione della emoglobina (vedere paragrafo 4.4).

La frequenza della diminuzione dei valori di emoglobina (anemia) è stata maggiore con Volibris 10 mg. Trasversalmente agli studi clinici di Fase III controllati con placebo a 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano nei pazienti del gruppo Volibris ed erano osservate già dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/dl); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti. In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con Volibris è stata osservata una diminuzione nei valori di emoglobina ≥15% rispetto al valore basale e che cadeva al di sotto del limite inferiore del normale).

Dati post-marketing

Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici, i seguenti effetti indesiderati sono stati identificati durante la fase di utilizzo di Volibris nel periodo post-approvazione. Le frequenze sono definite come: ’non nota’ (che non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso
Capogiro Non nota
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca 4 Non nota
Alterazioni del sistema vascolare
Sincope, ipotensione Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea 5 Non nota
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea Non nota
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi epatiche Comune

4 La maggioranza dei casi di insufficienza cardiaca era associata a ritenzione di liquidi.

5 Sono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologia incerta subito dopo l’inizio della terapia con Volibris.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Volibris è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan è teratogeno. Non c’è esperienza sull’uomo.

La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in età fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace. Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza.

Le donne che devono assumere Volibris devono essere avvertite del rischio di danni al feto e in caso di gravidanza devono iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno. L’escrezione di ambrisentan nel latte non è stata studiata nell’animale. Pertanto l’allattamento è controindicato nelle pazienti che assumono Volibris (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità maschile

Lo sviluppo di atrofia dei tubuli dei testicoli negli animali di sesso maschile è stata messa in correlazione alla somministrazione cronica degli ERA, incluso ambrisentan (vedere paragrafo 5.3). Non è noto l’effetto sulla fertilità nell’uomo. La somministrazione cronica di ambrisentan non è stata associata ad un cambiamento nel testosterone plasmatico negli studi clinici.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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