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IMMUNOSOPPRESSORI

THALIDOMIDE CELGENE

28CPS 50MG

CELGENE Srl

Descrizione prodotto

THALIDOMIDE CELGENE*28CPS 50MG

Principio attivo

TALIDOMIDE

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

571.38


Codice ATC livello 5:
L04AX02

Codice AIC:
38572018


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Thalidomide Celgene, in associazione a melfalan e prednisone, è indicata per il trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo non trattato di età ≥ 65 anni o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.

Thalidomide Celgene viene prescritta e dispensata in conformità al Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.4).

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Composizione

Ogni capsula contiene 50 mg di talidomide.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto delle capsule

Amido pregelatinizzato

Magnesio stearato

Rivestimento della capsula

Gelatina

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro da stampa

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Propilenglicole

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Controindicazioni

– Ipersensibilità alla talidomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

– Donne potenzialmente fertili a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

– Pazienti che non sono in grado di seguire o di adottare i metodi contraccettivi richiesti (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

Il trattamento con talidomide deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione di agenti immunomodulanti o chemioterapici e con piena conoscenza dei rischi della terapia con talidomide e delle esigenze di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Dose raccomandata

La dose orale raccomandata è di 200 mg al giorno.

Somministrare per un massimo di 12 cicli, ognuno di 6 settimane.

I pazienti devono essere tenuti sotto controllo per: eventi tromboembolici, neuropatia periferica, eruzioni/reazioni cutanee, bradicardia, sincope, sonnolenza, neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI–CTC (Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute).

Eventi tromboembolici

La tromboprofilassi va somministrata durante almeno i primi 5 mesi di trattamento soprattutto nei pazienti con fattori di rischio trombotici aggiuntivi. Si consigliano farmaci profilattici antitrombotici, come ad esempio eparine a basso peso molecolare o warfarina. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche va presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio del singolo paziente (fare riferimento alle sezioni 4.4, 4.5 e 4.8).

In presenza di eventi tromboembolici, il trattamento deve essere sospeso e deve essere avviata la normale terapia anticoagulante. Dopo aver stabilizzato il paziente con il trattamento anticoagulante e aver gestito le eventuali complicanze causate dall’evento tromboembolico, il trattamento contalidomide può essere ripreso alla dose originale, a seconda della valutazione rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante la terapia con talidomide.

Neutropenia

La conta leucocitaria e differenziale deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia, soprattutto nei pazienti che potrebbero essere maggiormente predisposti a neutropenia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI–CTC.

Trombocitopenia

La conta piastrinica deve essere costantemente monitorata, in conformità alle linee guida di oncologia. Può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose in base al grado NCI–CTC.

Neuropatia periferica

Le modifiche al dosaggio in caso di neuropatia periferica vengono descritte nella Tabella 1.

Tabella 1: Modifiche di dose raccomandate in caso di neuropatia correlata a Thalidomide Celgene nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo

Gravità della neuropatia Modifiche di dose e regime terapeutico
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza perdita di funzionalità Continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico. Valutare la riduzione della dose se i sintomi peggiorano. Tuttavia, la riduzione della dose non è necessariamente seguita da un miglioramento dei sintomi.
Grado 2 (interferenza con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) Ridurre la dose o interrompere il trattamento e continuare a monitorare il paziente tramite esame clinico e neurologico. Se non si riscontrano miglioramenti o se la neuropatia continua a peggiorare, interrompere il trattamento. Se la neuropatia rientra a Grado 1 o migliore, il trattamento può essere ripreso, sempre che il rapporto rischio/beneficio sia favorevole.
Grado 3 (interferenza con le attività quotidiane) Interrompere il trattamento
Grado 4 (neuropatia disabilitante) Interrompere il trattamento

Popolazione anziana

Non si raccomandano aggiustamenti specifici di dose negli anziani.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Non sono stati eseguiti studi ufficiali con Thalidomide Celgene nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla dose da somministrare a queste popolazioni di pazienti. I pazienti che presentano organi gravemente compromessi devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcun uso rilevante di Thalidomide Celgene nella popolazione pediatrica, nell’indicazione del mieloma multiplo.

Modo di somministrazione

Thalidomide Celgene deve essere assunta come singola dose al momento di coricarsi, per ridurre l’impatto della sonnolenza. Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo.

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Avvertenze e precauzioni

Effetti teratogeni

La talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce con alta frequenza gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide non deve essere mai usata da donne durante la gravidanza o da donne potenzialmente fertili, a meno che non vengano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene. Tutti i pazienti, uomini e donne, devono soddisfare le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Criteri di definizione delle donne che non sono potenzialmente fertili

Una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile deve essere considerata potenzialmente fertile, salvo che non soddisfi almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e presenza di amenorrea naturale da almeno 1 anno*.

• Insufficienza ovarica precoce confermata da uno specialista ginecologo.

• Pregressa salpingo–ovariectomia bilaterale o isterectomia.

• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

*L’amenorrea indotta da una terapia antineoplastica non esclude la potenziale fertilità.

Parere medico

La talidomide è controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente è consapevole del rischio teratogeno per il feto

• La paziente è consapevole della necessità di adottare ininterrottamente efficaci metodi contraccettivi nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, per l’intera durata della terapia e per le 4 settimane successive alla fine del trattamento

• Anche in presenza di amenorrea, una donna potenzialmente fertile deve adottare tutte le misure necessarie per una efficace contraccezione

• La paziente deve essere in grado di aderire ad efficaci misure contraccettive

• La paziente è informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso vi sia il rischio di una gravidanza

• La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento, non appena le viene consegnata la talidomide, dopo un test di gravidanza negativo

• La paziente comprende la necessità ed accetta di sottoporsi ad un test di gravidanza ogni 4 settimane

• La paziente dichiara di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all’uso di talidomide.

Dato che la talidomide è stata rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile che assumono il farmaco devono soddisfare le seguenti condizioni:

• Essere consapevoli del rischio teratogeno in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza.

• Comprendere la necessità di far uso del profilattico durante il rapporto sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile e che non adotta misure contraccettive efficaci.

Il medico prescrittore deve verificare che:

• Il paziente soddisfi le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene

• Il paziente confermi di aver compreso le condizioni menzionate in precedenza.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia, durante la terapia e per le 4 settimane successive alla fine della terapia con talidomide e anche in caso di interruzione del trattamento, a meno che la paziente non si impegni ad osservare l’assoluta e continua astinenza sessuale, confermata ogni mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

I seguenti metodi possono essere considerati esempi di contraccezione efficace:

• Impianto ormonale sottocutaneo

• Sistema intrauterino rilasciante levonorgestrel (IUS)

• Medrossiprogesterone acetato depot

• Sterilizzazione tubarica

• Attività sessuale esclusivamente con un partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

• Pillole a base di solo progesterone che inibiscono l’ovulazione (per es., desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti con mieloma multiplo, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali combinati (vedere paragrafo 4.5). Se una paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolismo venoso perdura per 4–6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato.

Test di gravidanza

Nelle donne potenzialmente fertili, devono essere effettuati, sotto la supervisione di un medico, test di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU/ml come indicato di seguito. Questo requisito è valido anche per le pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua.

Prima di iniziare il trattamento

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta la talidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore. Il test deve accertare l’assenza di una gravidanza prima dell’inizio del trattamento con talidomide.

Follow–up e fine del trattamento

Il test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento. Il test di gravidanza deve essere eseguito lo stesso giorno in cui avviene la prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.

Uomini

Poiché talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace.

Limitazioni di prescrizione e dispensazione

Per le pazienti potenzialmente fertili, la prescrizione di Thalidomide Celgene deve essere limitata a 4 settimane di trattamento; la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Idealmente il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna del farmaco dovrebbero avvenire lo stesso giorno. La talidomide deve essere consegnata entro un massimo di 7 giorni dalla prescrizione.

Per tutti gli altri pazienti, le prescrizioni di Thalidomide Celgene devono essere limitate a 12 settimane e la continuazione del trattamento richiede una nuova prescrizione.

Ulteriori precauzioni

I pazienti devono essere informati di non dare mai questo medicinale ad altre persone di restituire al farmacista le capsule inutilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue o liquido seminale durante la terapia e per una settimana dopo l’interruzione della talidomide.

Materiale informativo

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto alla talidomide e per dare ulteriori importanti informazioni di sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà ai professionisti sanitari del materiale informativo. Il Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene rafforza le avvertenze sulla teratogenicità della molecola, offre consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e dà indicazioni sulla necessità di eseguire il test di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili e, se appropriato, i pazienti di sesso maschile devono essere esaustivamente informati dal medico sul rischio teratogeno e sulla necessità di adottare misure di prevenzione della gravidanza come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene.

Amenorrea

L’uso della talidomide potrebbe essere associato a disturbi mestruali, inclusa amenorrea. Durante la terapia con talidomide, si deve presumere che l’amenorrea sia dovuta a gravidanza fino a quando non sia stato accertato dal punto di vista medico che la paziente non è incinta. Non è chiaro il meccanismo preciso mediante il quale la talidomide può indurre amenorrea. Gli eventi segnalati si sono verificati in giovani donne (in premenopausa, età mediana 36 anni) trattate con talidomide per indicazioni diverse dal mieloma multiplo, sono insorti entro 6 mesi dall’inizio del trattamento e sono risultati reversibili con la sospensione della talidomide. In casi clinici documentati con valutazione ormonale, l’evento di amenorrea è stato associato a una riduzione dei livelli di estradiolo e a un aumento dei livelli di FSH/LH. Limitatamente ai casi in cui i dati sono stati resi disponibili, gli anticorpi anti–ovaio sono risultati negativi e il livello di prolattina era nella norma.

Disturbi cardiovascolari

Infarto del miocardio

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio (IM) in pazienti che hanno ricevuto talidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti per IM, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

I pazienti trattati con talidomide hanno un rischio più elevato di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafo 4.8). Sembra che il rischio sia più elevato durante i primi 5 mesi di terapia. Nel paragrafo 4.2 vengono fornite raccomandazioni relative alla tromboprofilassi e al dosaggio/terapia anticoagulante.

Una pregressa anamnesi di eventi tromboembolici o la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o di altri agenti quali terapia ormonale sostitutiva può anch’essa aumentare il rischio tromboembolico in questi pazienti. Questi agenti devono pertanto essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione a prednisone e melfalan. In particolare una concentrazione emoglobinica superiore a 12 g/dl deve comportare l’interruzione dell’uso degli agenti eritropoietici. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia).

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai possibili segni e sintomi di tromboembolia. Informare i pazienti di rivolgersi al medico nel caso di comparsa disintomi quali respiro affannoso, dolore toracico, gonfiore agli arti superiori o inferiori.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto frequente, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.8). In uno studio di fase 3 il tempo mediano al primo evento neuropatico è risultato di 42,3 settimane.

Se il paziente manifesta neuropatia periferica, attenersi alle istruzioni per la modifica della dose e del regime terapeutico fornite nel paragrafo 4.2.

Si raccomanda un attento controllo dei pazienti per lo sviluppo dei sintomi neuropatici. I sintomi includono parestesia, disestesia, malessere, disturbi della coordinazione o debolezza.

Si raccomanda di sottoporre i pazienti ad esami neurologici e clinici prima di iniziare la terapia con talidomide e di effettuare il monitoraggio standard durante il trattamento.

I medicinali per i quali è nota la correlazione con la neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide (vedere paragrafo 4.5).

La talidomide può inoltre potenzialmente aggravare una neuropatia pre–esistente, e quindi non deve essere usata in pazienti con segni clinici o sintomi di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non ne giustifichino ampiamente i rischi.

Sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare; potrebbe rendersi necessario ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco.

Patologie ematologiche

Neutropenia

L’incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 riportata come reazione avversa è stata più elevata nei pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT (melfalan, prednisone, talidomide) che in quelli trattati con MP (melfalan, prednisone): rispettivamente 42,7% vs. 29,5% (studio IFM 99–06). Reazioni avverse quali neutropenia febbrile e pancitopenia sono state riferite dall’esperienza post–marketing con talidomide. I pazienti devono essere monitorati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2).

Trombocitopenia

La trombocitopenia, comprese le reazioni avverse di grado 3 o 4, è stata riportata in pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT. I pazienti devono essere osservati e può rendersi necessario ritardare, ridurre o sospendere la dose (vedere paragrafo 4.2). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie, epistassi ed emorragia gastrointestinale, soprattutto in caso di trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8).

Patologie epatiche

Sono state riportate patologie epatiche, principalmente alterazioni dei test di funzionalità epatica. Le anormalità epatiche e colestatiche non sono riconducibili a nessuno schema specifico e, in alcuni casi, si presentano come miste. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro i primi 2 mesi di terapia e si è risolta spontaneamente senza trattamento, dopo la sospensione della talidomide. La funzionalità epatica dei pazienti deve essere monitorata, in particolare in caso di patologia epatica preesistente o di uso concomitante di farmaci che possono indurre disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

Se, in qualsiasi momento, il paziente presenta reazioni cutanee, come ad esempio la Sindrome di Stevens Johnson, il trattamento va interrotto definitivamente.

Sonnolenza

La talidomide provoca frequentemente sonnolenza. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza può costituire un problema e consultare il medico prima di assumere altri medicinali che notoriamente inducono sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati e potrebbe rendersi necessario una riduzione della dose.

I pazienti devono essere informati circa la possibile compromissione delle capacità mentali e/o fisiche richieste per lo svolgimento di attività pericolose (vedere paragrafo 4.7).

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con elevato carico tumorale prima del trattamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere prese le appropriate precauzioni.

Infezioni gravi

I pazienti devono essere monitorati per accertare la comparsa di infezioni gravi, inclusi sepsi e shock settico.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

Durante uno studio clinico in corso in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattati che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (MPT) è stato osservato un aumento statisticamente significativo di casi di LMA e SMD. Il rischio aumenta nel corso del tempo ed è risultato pari a circa il 2% dopo due anni e a circa il 4% dopo tre anni. Un aumento dell’incidenza di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) è anche stato osservato in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide. Tra i SPM invasivi, sono stati osservati casi di SMD/LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan o subito dopo melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe.

Il beneficio ottenuto con la talidomide e il rischio di sviluppare LMA e SMD devono essere tenuti in considerazione prima di iniziare il trattamento con talidomide in associazione con melfalan e prednisone. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

Pazienti con disfunzione renale o epatica

Gli studi eseguiti su volontari sani e su pazienti con mieloma multiplo suggeriscono che la funzionalità renale o epatica non influisce in maniera significativa sulla talidomide (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati eseguiti studi formali su pazienti con disfunzione renale o epatica; quindi i pazienti con grave disfunzione renale o epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di qualsiasi evento avverso.

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/angioedema. La talidomide deve essere sospesa se insorge rash cutaneo e ripresa solo dopo adeguata valutazione clinica. In caso di insorgenza di angioedema, l’uso della talidomide non deve essere ripreso.

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Interazioni

La talidomide è un substrato con scarso effetto sugli isoenzimi del citocromo P450, pertanto è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente importanti con i farmaci inibitori e/o induttori di questo sistema enzimatico. L’idrolisi non enzimatica della talidomide, essendo il meccanismo di clearance primario, suggerisce che la possibilità di interazione farmaco–farmaco con la talidomide è bassa.

Aumento degli effetti sedativi di altri medicinali

La talidomide ha proprietà sedative, quindi può potenziare la sedazione indotta da ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici H1, derivati oppioidi, barbiturici ed alcool. Particolare cautela è richiesta nel somministrare la talidomide in concomitanza a farmaci che inducono sonnolenza.

Effetto bradicardico

A causa della potenziale bradicardia indotta dalla talidomide, è necessario avere cautela nell’uso di farmaci con lo stesso effetto farmacodinamico, come ad esempio i principi attivi che notoriamente inducono torsione di punta, i betabloccanti o gli agenti anticolinesterasici.

Medicinali che notoriamente causano neuropatia periferica

I medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia periferica (come vincristina e bortezomib) vanno usati con cautela nei pazienti che assumono talidomide.

Contraccettivi ormonali

La talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. I profili farmacocinetici di noretindrone ed etinil estradiolo sono stati studiati in 10 donne sane dopo la somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di noretindrone acetato e 0,75 mg di etinil estradiolo. Ai livelli di steady–state i risultati ottenuti con e senza cosomministrazione di 200 mg/die di talidomide sono stati simili. Tuttavia si sconsiglia l’uso di contraccettivi ormonali combinati a causa dell’aumentato rischio di malattia tromboembolica venosa.

Warfarina

In volontari sani, somministrazioni di 200 mg di talidomide una volta al giorno per 4 giorni non hanno avuto effetto sul calcolo dell’INR (International Normalized Ratio). Tuttavia, alla luce dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici e alla potenziale accelerazione del metabolismo della warfarina con corticosteroidi, si consiglia l’attento monitoraggio dei valori INR sia durante il trattamento combinato con talidomide–prednisone che durante le prime settimane post–trattamento.

Digossina

La talidomide non interagisce con la digossina. In 18 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di più dosi di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina. Inoltre, la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti apparenti sulla farmacocinetica della talidomide. Non è noto se l’effetto sia diverso nei pazienti con mieloma multiplo.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono talidomide. Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico.

Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con talidomide in associazione con desametasone, sono descritte le seguenti reazioni avverse: affaticamento (molto comune); evento ischemico transitorio (comune), sincope (comune), vertigine (comune), ipotensione (comune), alterazioni dell’umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea (comune), dispepsia (comune); evento cerebrovascolare (non comune), perforazione diverticolare (non comune), peritonite (non comune), ipotensione ortostatica (non comune) e bronchite (non comune).

Le reazioni avverse clinicamente importanti associate all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone o desametasone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa Sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica, sincope, bradicardia e capogiri (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Tabella delle reazioni avverse

Nella Tabella 2 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento. Le frequenze riportate sono basate sulle osservazioni effettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava l’effetto della talidomide in associazione con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato. Oltre alle reazioni avverse riscontrate in questo studio di riferimento, dopo la Tabella 2 vengono indicate le reazioni avverse emerse dall’esperienza post–marketing.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) con talidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Classificazione per sistemi e organi Tutte le ADR
Infezioni e infestazioni Comune
Polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune
Neutropenia
Leucopenia
Anemia
Linfopenia
Trombocitopenia
Disturbi psichiatrici Comune
Stato confusionale
Depressione
Patologie del sistema nervoso Molto comune
Neuropatia periferica*
Tremore Capogiri
Parestesia
Disestesia
Sonnolenza
Comune
Disturbi della coordinazione
Patologie cardiache Comune
Insufficienza cardiaca
Bradicardia
Patologie vascolari Comune
Trombosi venosa profonda*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune
Embolia polmonare*
Malattia polmonare interstiziale
Broncopneumopatia
Dispnea
Patologie gastrointestinali Molto comune
Stipsi
Comune
Vomito
Secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune
Eruzioni cutanee tossiche
Esantema
Secchezza cutanea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune
Edema periferico
Comune
Piressia
Astenia
Malessere

* vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ulteriori reazioni avverse correlate all’esperienza post–marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono: necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.4), occlusioneintestinale, ipotiroidismo, disfunzione sessuale, sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4), perforazioni gastro–intestinali, reazioni allergiche (ipersensibilità, angioedema/orticaria) (vedere paragrafo 4.4), compromissione dell’udito o sordità, insufficienza renale, infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.4), peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson, infezioni gravi (ad es. sepsi fatale, incluso shock settico) (vedere paragrafo 4.4), convulsioni, fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare (vedere paragrafo 4.4), disturbi mestruali inclusa amenorrea (vedere paragrafo 4.4), pancreatite, emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) e patologie epatiche (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie del sistema emolinfopoietico

Le reazioni avverse riguardanti le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto, dato che questo comparatore esercita anch’esso un effetto significativo su queste patologie (Tabella 3).

Tabella 3: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla associazione melfalan, prednisone (MP) e melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99–06 (vedere paragrafo 5.1).

  n (% di pazienti)
  MP (n=193) MPT (n=124)
  Grado 3 e 4*
Neutropenia 57 (29,5) 53 (42,7)
Leucopenia 32 (16,6) 32 (25,8)
Anemia 28 (14,5) 17 (13,7)
Linfopenia 14 (7,3) 15 (12,1)
Trombocitopenia 19 (9,8) 14 (11,3)

Ulteriori reazioni avverse emerse dall’esperienza post–marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono la neutropenia febbrile e la pancitopenia.

Teratogenicità

Il rischio di morte intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto. La talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo 4.4).

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica generalmente insorge nell’arco di mesi a seguito dell’uso cronico, per quanto esistano casi anche dopo un uso relativamente breve. L’incidenza di eventi neuropatici causa di ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose cumulativa e alla durata della terapia. A volte, i sintomi possono comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi lentamente o non risolversi del tutto.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)

Casi di LMA e SMD sono stati riportati in uno studio clinico in corso in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un efficace metodo contraccettivo nelle 4 settimane precedenti la terapia, durante il trattamento e nelle 4 settimane successive la fine del trattamento con talidomide (vedere paragrafo 4.4). In presenza di una gravidanza in una donna trattata con talidomide, il trattamento deve essere sospeso immediatamente e la paziente deve essere riferita a un medico specialista o esperto in teratologia per valutazione e consulenza.

Poiché la talidomide viene rilevata nel liquido seminale, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento e fino ad una settimana dopo la sospensione della dose/l’interruzione della terapia, nei rapporti sessuali con una partner in gravidanza o potenzialmente fertile che non utilizzi alcun metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume talidomide, indirizzare la partner presso un medico specializzato o esperto in teratologia, per una valutazione e una consulenza.

Gravidanza

La talidomide è controindicata durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Thalidomide Celgene (vedere paragrafo 4.3).

La talidomide è un potente teratogeno nell’uomo e induce con elevata frequenza (circa il 30%) gravi anomalie congenite, pericolose per la vita, come per esempio: ectromelia (amelia, focomelia, emimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalia del meato acustico esterno (cieco o assente), lesioni dell’orecchio interno e medio (meno frequente), lesioni oculari (anoftalmia,microftalmia), malattia cardiaca congenita, anomalie renali. Sono state descritte anche altre anomalie meno frequenti.

Allattamento

Non è stato determinato se la talidomide venga escreta nel latte umano. Gli studi eseguiti su animali hanno mostrato che la talidomide viene escreta nel latte mammario. Pertanto durante la terapia con talidomide si deve interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità

Uno studio su conigli non ha dimostrato effetti sugli indici di fertilità né nei maschi, né nelle femmine, sebbene sia stata osservata degenerazione testicolare nei maschi.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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