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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA AURO

28CPR 20MG

AUROBINDO PHARMA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA AURO*28CPR 20MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

5.64


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
38770121


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina

Eccipiente: lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Butilidrossianisolo (E 320)

Acido ascorbico (E 300)

Acido citrico monoidrato (E 330)

Cellulosa microcristallina (E 460a)

Amido di mais pregelatinizzato

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato (E 470B)

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E 464)

Idrossipropilcellulosa (E 463)

Titanio diossido (E 171)

Talco (E 553b).

Ferro ossido giallo (E 172) - (per 10/20 mg)

Ferro ossido rosso (E 172) - (per 10/20/40 mg)

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Controindicazioni

•  Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti

•  Malattie epatiche in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

•  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

•  Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dose è di 5-80 mg al giorno somministrati per via orale in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento con dosi più basse e quando ci si aspettano benefici che prevalgano sui rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo. La dose usuale iniziale è di 10-20 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatinaè di 40 mg al giorno somministrati alla sera o 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Aurobindo deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose usuale di Simvastatina Aurobindo è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina Aurobindo è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve essere fatta o più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 20 mg al giorno (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Nei pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 40 mg al giorno (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5)

Posologia nell’insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata non sono necessarie modifiche della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, introdotte con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il consueto dosaggio iniziale raccomandato è di 10 mg una volta al giorno la sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard per diminuire il colesterolo prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve continuare durante il trattamento con simvastatina.

Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è 40 mg al giorno. I dosaggi devono essere individualizzati in base all’obiettivo terapeutico raccomandato come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

L’aggiustamento deve essere fatto ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza di simvastatina nell’età pre-puberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia /Rabdomiolisi

La simvastatina, così come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma.

Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico nel quale 41.413 pazienti sono stati trattati con la simvastatina, 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza della miopatia è stata approssimativamente lo 0,03%, lo 0,08% e lo 0,61 % a 20, 40 e 80 mg al giorno rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocano interazioni.

In uno studio clinico in cui i pazienti con una storia di infarto miocardico erano trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio anni 6.7), l’incidenza della miopatia era approssimativamente 1.0% in confronto allo 0.02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno.

Approssimativamente metà di questi casi di miopatie si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza della miopatia durante ogni anno successivo al trattamento era approssimativamente dello 0.1% (vedere paragrafo 4.8 e 5.1)

Determinazione dei livelli di creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione del valore. Qualora i livelli basali della CK siano significativamente elevati (>5 x ULN), i livelli devono essere misurati di nuovo dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o ai quali la dose di simvastatina sta per essere aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza senza causa evidente.

Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

•  pazienti anziani (età ≥65 anni)

•  genere femminile

•  compromissione renale

•  ipotiroidismo non controllato

•  storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

•  precedente storia di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

•  abuso di alcool

In tali situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente sofferto di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un esercizio fisico intenso, questi livelli si riscontrano essere significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <5 x ULN, si deve considerare l’interruzione della terapia. Se si sospetta miopatia per qualunque altra ragione, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, allora si può considerare l’eventuale reintroduzione della statina o di una statina alternativa a dosi più basse e con uno stretto monitoraggio.

Un tasso più elevato di miopatia è stato osservato in pazienti trattati con la dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate misurazioni periodiche della CK, in quanto possono risultare utili per identificare casi di miopatia subclinica. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che questo controllo preverrà la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e nei casi in cui intervenga una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni fra medicinali (vedere anche paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo,, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], nefazodone), così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con le dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall’uso concomitante di diltiazem o amlodipina e simvastatina 80 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato da una somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5)

Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso contemporaneo della simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo,, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo,, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, deve essere esercitata cautela quando si associa la simvastatina con taluni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

La dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci come ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil, a meno che i benefici siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi di questa associazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con la simvastatina, poiché tali agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli.

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori di 40 mg al giorno e diltiazem o amlodipina a meno che il beneficio clinico sia superiore all’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno), ognuno dei quali può causare miopatia se somministrato da solo.

I medici valutando la terapia combinata di simvastatina con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i benefici potenziali ed i rischi e devono controllare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente durante i primi mesi di terapia e quando la dose di ogni medicinale è aumentata.

In un analisi ad interim di uno studio clinico con risultati in corso, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia superiore al previsto in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare a dosi di 40 mg o più alte) somministrata insieme a dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina. Dato che il rischio di miopatie con statine è dose-dipendente, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥ 1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina non è raccomandato in pazienti cinesi.

Non è noto se vi sia un aumentato rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) o prodotti contenenti niacina.

Se l’associazione di acido fusidico e simvastatina risulti necessaria, il paziente deve essere strettamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.

Effetti epatici

Negli studi clinici, in pochi pazienti adulti che assumevano la simvastatina si sono verificati aumenti persistenti (fino a >3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con la simvastatina, generalmente i livelli delle transaminasi sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.

Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento, quando clinicamente indicato. I pazienti sottoposti a titolazione fino al dosaggio di 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione fino al dosaggio di 80 mg, e in seguito periodicamente (per es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione nei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento evidente, in particolare se raggiungono valori 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono quantità di alcool sostenute.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (<3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con la simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare con alcune statine inclusa la simvastatina, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse secca ed aggravamento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre).

Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di 10-17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico di ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno. Pazienti trattati con simvastatina avevano un profilo di effetti avversi generalmente simile a quelli di pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti maschi o femmine, o qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Le ragazze devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età < a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento > delle 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, intellettuale e sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti più giovani di 10 anni di età, né nei bambini prima dell’età puberale né nelle ragazze prima dell’età del menarca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati. Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministata con dosi di niacina che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi
Farmaci interagenti Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Controindicati con la simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo,
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. Nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Evitare ma, se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri.
Ciclosporina Non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
Amiodarone Non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri
Verapamil
Diltiazem Non superare i 40 mg di simvastatina giornalieri
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devo essere strettamente monitorati. Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare l’assunzione di succo di pompelmo quando si assume la simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida.

Perciò, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della HIV proteasi (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere posta cautela quando si associa la simvastatina con taluni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazole

Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione 4.4.).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare alle dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente chiarito, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. L’aumento della AUC della simvastatina in forma acida è probabilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione contemporanea di danazolo e le dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina in forma acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’assunzione contemporanea di amiodarone con le dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Bloccanti del canale del Calcio

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento pari a 2.3 volte dell’esposizione della simvastatina in forma acida, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che assumevano 40 mg di simvastatina, il rischio di miopatia non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, presumibilmente dovuta all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Amlodipina

Pazienti trattati contemporaneamente con amlodipina e simvastatina 80 mg presentano un rischio aumentato di miopatia. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non aumentava con la somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di amlodipina ha prodotto un aumento di 1,6 volte dell’esposizione di simvastatina acida. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amlodipina, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento sia dell’AUC della simvastatina e della simvastatina acida sia della Cmax delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi con la simvastatina. La sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina può essere considerata. Se questa risulta necessaria, i pazienti trattati con l’acido fusidico e la simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte della concentrazione di acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la Rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) potrebbero sperimentare una perdita di efficacia di simvastatina.In uno studio farmacocinetico su volontari normali, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, la simvastatina non influenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come indice di rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al valore basale rispettivamente di 1,7-1,8 nello studio sui volontari sani e di 2,6-3,4 nello studio sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, deve essere determinato il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento con la simvastatina e con frequenza adeguata durante il periodo iniziale di terapia, in modo tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli di norma raccomandati a pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi la dose o si interrompa la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con la simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati durante studi clinici e/o segnalati dopo l’immissione in commercio, sono classificate in base alla valutazione del tasso di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine e controllati verso placebo, in particolare lo studio HPS (Heart Protection Study) e lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo eventi avversi gravi come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili, in base alla valutazione del rapporto di causalità, come correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono stati sovrapponibili tra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. La frequenza di interruzione dovuta agli effetti indesiderati é stata simile (4,8% nei pazienti trattati con la simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono state riscontrate transaminasi elevate (>3 x ULN, confermato da test ripetuto) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con il placebo.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue:

•  molto comune (>1/10)

•  comune (≥1/100, <1/10)

•  non comune (≥1/1000, <1/100)

•  raro (≥1/10.000, <1/1000)

•  molto raro (<1/10.000),

•  non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Indagini:

Raro: aumento delle transaminasi sieriche (alanina-aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), elevata fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di CK nel siero (vedere paragrafo 4.4).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Molto raro: deterioramento della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: malattia polmonare interstiziale (vedere sezione 4.4).

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (compresa miosite), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) con o senza insufficienza renale acuta, mialgia, crampi muscolari.

*In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non noto: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

In casi rari è stata segnalata una sindrome apparente da ipersensibilità che ha incluso alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Patologie epatiche e biliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica

Disturbi psichiatrici:

Molto raro: insonnia.

Non noto: depressione.

Effetti di classe:

•  disturbi del sonno inclusi gli incubi

•  perdita della memoria

•  disfunzioni sessuali

•  diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza dei fattori di rischio (livelli del glucosio a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m², trigliceridi elevati, storia di ipertensione).

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane che coinvolge bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca da almeno un anno) di 10-17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n. 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è risultato simile a quella del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla crescita fisica, intellettuale e sulla maturazione sessuale sono sconosciuti. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Simvastatina Aurobindo è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina di inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in una analisi di circa 200 gravidanze, seguite in modo prospettico, esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è stata comparabile a quella riscontrata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore di anomalie congenite rispetto all’incidenza di base.

Nonostante non vi siano evidenze che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con la simvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con simvastatina può ridurre nel feto i livelli dimevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, generalmente, l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastatina Aurobindo non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino di essere incinte. Il trattamento con Simvastatina Aurobindo deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è in gravidanza (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Simvastatina Aurobindo non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco disponibile in altre 4 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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