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ALTRI PREPARATI CARDIACI

RANEXA

60CPR 375MG RP

A.MENARINI IND.FARM.RIUN.Srl

Descrizione prodotto

RANEXA*60CPR 375MG RP

Principio attivo

RANOLAZINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE

ATC livello 3

ALTRI PREPARATI CARDIACI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

75.96 €


Codice ATC livello 5:
C01EB18

Codice AIC:
38917011


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ranexa è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie antianginose di prima linea, come i betabloccanti e/o i calcioantagonisti, o che non le tollerano.

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Composizione

Ogni compressa contiene 375 mg di ranolazina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Eccipienti per tutte le compresse di ranolazina a rilascio prolungato:

cera carnauba

ipromelloso

magnesio stearato

copolimero dell’etil-acrilato e dell’acido metacrilico (1:1)

cellulosa microcristallina

idrossido di sodio

titanio biossido

Ulteriori eccipienti per la compressa da 375 mg:

macrogol

polisorbato 80

blu n. 2/E132 indigotina lacca di alluminio

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall’amiodarone.

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Posologia

Ai pazienti devono essere consegnati il foglio illustrativo di Ranexa e la Scheda per la sicurezza del paziente, con l’avvertenza di presentare quest’ultima al personale sanitario insieme all’elenco dei medicinali, a ogni visita.

Posologia

Ranexa è disponibile in compresse a rilascio prolungato da 375 mg, 500 mg e 750 mg.

Adulti

La dose niziale raccomandata di Ranexa è di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2-4 settimane la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Qualora il paziente presentasse eventi avversi correlati al trattamento, come capogiri, nausea o vomito, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp)

Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

È controindicata la co-somministrazione di inibitori forti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Insufficienza renale

Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Ranexa è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Insufficienza epatica

Si raccomanda un attento aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ranexa è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani

È necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani l’esposizione alla ranolazina potrebbe aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale correlata all’età (vedere paragrafo 5.2). L’incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata negli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti sottopeso

L’incidenza degli eventi avversi è risultata più elevata nei pazienti sottopeso (≤ 60 kg). È necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti sottopeso (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Scompenso cardiaco congestizio (SCC)

È necessario procedere con cautela nell’aggiustamento posologico nei pazienti con SCC moderato o grave (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ranexa nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse di Ranexa devono essere ingerite intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte con o senza cibo.

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Avvertenze e precauzioni

Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un’esposizione più elevata:

•  somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)

•  somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)

•  insufficienza epatica lieve (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

•  insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

•  pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2)

•  pazienti sottopeso (≤ 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

•  pazienti con SCC moderato o grave (classe III-IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con più di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell’esposizione. È probabile che si verifichino effetti indesiderati dose dipendenti. Se si utilizza Ranexa in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento.

Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l’insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi è più elevata nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2). Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML, e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6. Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie. Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato, per esempio con la genotipizzazione, o sia già conosciuto come MR, Ranexa può essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio.

Prolungamento del tratto QT

Un’analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ml, pari all’incirca a un incremento di 2-7 msec per l’intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1000 mg di ranolazina due volte al giorno. È necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un’anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell’intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull’intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5).

Interazioni tra farmaci

È prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4. Non si deve utilizzare Ranexa in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Insufficienza renale

La funzionalità renale si riduce con l’età ed è quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).

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Interazioni

Effetti di altri medicinali sulla ranolazina

Inibitori del CYP3A4 o della P-gp

La ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche della ranolazina. All’aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri). Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l’AUC della ranolazina di 3,0-3,9 volte durante il trattamento. L’associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Anche il succo di pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4.

Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giorno provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza, come l’eritromicina o il fluconazolo, si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di Ranexa. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

La ranolazina è un substrato per la P-gp. Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina, o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina. Il verapamil, alla dose di 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un accurato aggiustamento posologico di Ranexa. Può essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del CYP3A4

La rifampicina, alla dose di 600 mg una volta al giorno, riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Si deve evitare di iniziare il trattamento con Ranexa durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP2D6

La ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco. La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno. Non sono necessari aggiustamenti posologici. Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell’AUC della ranolazina del 62% circa.

Effetti della ranolazine su altri medicinali

La ranolazina è un inibitore moderato/forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4. La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei substrati sensibili al CYP3A4 (ad esempio, simvasastatina, lovastatina) e dei substrati sensibili al CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), dal momento che RANEXA può aumentare la concentrazione plasmatica di questi farmaci.

Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6. Ranexa 750 mg due volte al giorno aumenta le concentrazioni plasmatiche di metoprololo di 1.8 volte. Quindi l’esposizione al metoprololo o ad altri substrati del CYP2D6 (es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante con Ranexa e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali.

La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).

Digossina

Un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte è stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di Ranexa e digossina. Di conseguenza è necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopo l’inizio e alla cessazione della terapia con Ranexa.

Simvastatina

Il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4. Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido. Rabdomiolisi è stata associata con alte dosi di simvastatina e casi di rabdomiolisi sono stati osservati in pazienti in trattamento con Ranexa e simvastatina, in esperienze post-marketing. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg una volta al giorno in pazienti che assumono Ranexa a qualsiasi dose.

Atorvastatina

Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato Cmax e AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte, e ha modificato Cmax e AUC dei metaboliti della atorvastatina di meno del 35%. In caso di somministrazione concomitante di Ranexa si raccomanda di limitare la dose di atorvastatina e di eseguire un appropriato monitoraggio clinico.

In caso di somministrazione concomitante di Ranexa si raccomanda di limitare la dose di altre statine, metabolizzate da CYP3A4 (per es. lovastatina).

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus

Concentrazioni plasmatiche aumentate di tacrolimus, un substrato del CYP3A4, sono state osservate in pazienti a seguito di somministrazione di ranolazina. Si raccomanda che i livelli di tacrolimus nel sangue siano monitorati durante la co-somministrazione di Ranexa e tacrolimus e che la dose di tacrolimus venga aggiustata di conseguenza. Ciò è anche raccomandato nel caso di altri substrati del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Farmaci trasportati dall’OCT2 (trasportatore catione organico-2): l’esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) è aumentata di 1,4 volte e 1,8 volte in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in caso di somministrazione concomitante di RANEXA rispettivamente 500 mg e 1000 mg due volte al giorno. L’esposizione di altri substrati OCT2 - ad esempio pindololo e vareniclina - può essere influenzata in misura simile.

Esiste il rischio teorico che il trattamento concomitante con la ranolazina e altri farmaci che prolungano l’intervallo QTc induca un’interazione farmacodinamica, facendo aumentare il rischio di possibili aritmie ventricolari. Tra questi farmaci figurano alcuni antistaminici, come la terfenadina, l’astemizolo o la mizolastina, alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide, l’eritromicina e gli antidepressivi triciclici, come l’imipramina, la doxepina o l’amitriptilina.

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Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con Ranexa sono di solito lievi o moderati e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento. Essi sono stati riportati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con Ranexa.

Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: anoressia, riduzione dell’appetito, disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Non comuni: ansia, insonnia, stato confusionale, allucinazioni.

Rari: disorientamento.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: capogiri, cefalea.

Non comuni: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale, parestesia.

Rari: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, coordinazione anomala, andatura anomala, parosmia.

Patologie dell’occhio

Non comuni: visione sfocata, disturbo della vista, diplopia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comuni: vertigine, tinnito.

Rari: insufficienza uditiva.

Patologie vascolari

Non comuni: vampata di calore, ipotensione.

Rari: freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: dispnea, tosse, epistassi.

Rari: senso di oppressione alla gola.

Patologie gastrointestinali

Comuni: stipsi, vomito, nausea.

Non comuni: dolore addominale, secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.

Rari: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: prurito, iperidrosi.

Rari: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comuni: dolore alle estremità, crampo muscolare, gonfiore articolare.

Patologie renali e urinarie

Non comuni: disuria, ematuria, cromaturia.

Rari: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Rari: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: astenia.

Non comuni: affaticamento, edema periferico.

Esami diagnostici

Non comuni: aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso.

Rari: innalzamento degli enzimi epatici.

Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine è stata riportata anche insufficienza renale acuta, con una incidenza minore dell’1% sia nei pazienti trattati con ranolazina che in quelli trattati con placebo. Le valutazioni dei pazienti che potrebbero essere considerati più a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con patologia ostruttiva delle vie aeree hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell’incidenza degli eventi avversi.

Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso

In generale, gli eventi avversi si sono verificati più di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza renale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi più comunemente riportati, quelli che seguono si sono verificati, con Ranexa (frequenze corrette rispetto al placebo), più spesso nei pazienti anziani (≥ 75 anni) che in quelli più giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min), gli eventi più comunemente riportati, frequenze corrette rispetto al placebo, includono: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%).

In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo degli eventi avversi comuni che seguono,, sono risultate più elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso più elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%).

Risultati di laboratorio

Piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con Ranexa, senza che vi fosse associata alcuna tossicità renale. Uno studio sulla funzionalità renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocità di filtrazione glomerulare, compatibile con l’inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della ranolazina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Ranexa non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. L’escrezione della ranolazina nel latte non è stata studiata negli animali. Ranexa non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Negli animali, studi sulla riproduzione non hanno indicato nessun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di ranolazina sulla fertilità umana non è conosciuto.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco è disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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