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IMMUNOSOPPRESSORI

ROACTEMRA

INF 4FL 10ML 20MG/ML

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

ROACTEMRA*INF 4FL 10ML 20MG/ML

Principio attivo

TOCILIZUMAB

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

2340.06


Codice ATC livello 5:
L04AC07

Codice AIC:
38937049


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

RoActemra in associazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi pazienti RoActemra può essere dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato.

RoActemra è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) attiva in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti–infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in associazione con MTX.

RoActemra in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento della poliartritre idiopatica giovanile (fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

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Composizione

Ciascun ml di concentrato contiene 20 mg di tocilizumab*.

Ciascun flaconcino contiene 80 mg di tocilizumab* in 4 ml (20 mg/ml).

Ciascun flaconcino contiene 200 mg di tocilizumab* in 10 ml (20 mg/ml).

Ciascun flaconcino contiene 400 mg di tocilizumab* in 20 ml (20 mg/ml).

*anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 diretto contro il recettore dell’interleuchina–6 (IL–6) umana, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti:

Ogni flaconcino da 80 mg contiene 0,10 mmol (2,21 mg) di sodio

Ogni flaconcino da 200 mg contiene 0,20 mmol 4,43 mg) di sodio

Ogni flaconcino da 400 mg contiene 0,39 mmol (8,85 mg) di sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Saccarosio

Polisorbato 80

Fosfato disodico dodecaidrato

Sodio diidrogeno fosfato diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs o dell’AIGp. A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.

Pazienti affetti da AR

Posologia

La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni quattro settimane.

Per i soggetti di peso corporeo superiore a 100 kg, non sono raccomandate dosi superiori a 800 mg per ogni infusione (vedere paragrafo 5.2).

Dosi superiori a 1,2 g non sono state valutate negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamenti della dose dovuti ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).

• Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorio Azione
Da > 1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN) Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la dose di RoActemra a 4 mg/kg o interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
Riprendere con 4 mg/kg o 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
Da > 3 a 5 volte ULN (confermato da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4). Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
Per incrementi persistenti > 3 volte ULN, sospendere RoActemra
> 5 volte ULN Sospendere RoActemra

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/l.

Valori di laboratorio (cellule x 109/l) Azione
ANC > 1 Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1 Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
ANC < 0,5 Sospendere RoActemra

• Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl) Azione
Da 50 a 100 Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/kg e aumentarla a 8 mg/kg secondo quanto clinicamente appropriato
< 50 Sospendere RoActemra

Popolazioni particolari

Pazienti pediatrici

Pazienti affetti da AIGs:

La sicurezza e l’efficacia di RoActemra nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite

Non vi sono dati disponibili.

La posologia raccomandata è di 8 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 12 mg/kg una volta ogni 2 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione consistente del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

Nei pazienti affetti da AIGs si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti.

Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finchè la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGs vi sono molte co–morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorio Azione
Da > 1 a 3 volte ULN Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
Da > 3 a 5 volte ULN Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
> 5 volte ULN Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Valori di laboratorio (cellule x 109/l) Azione
ANC > 1 Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1 Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra
ANC < 0,5 Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl) Azione
Da 50 a 100 Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra
< 50 Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per anomalie di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGs.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 6 settimane dall’inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

Pazienti affetti da AIGp

La sicurezza e l’efficacia di RoActemra nei bambini al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

La posologia raccomandata è di 8 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 10 mg/kg una volta ogni 4 settimane in pazienti di peso inferiore a 30 kg. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione consistente del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.

Nei pazienti affetti da AIGp si raccomanda di interrompere la somministrazione di tocilizumab in seguito al riscontro delle anomalie nei parametri di laboratorio presenti nelle tabelle sottostanti. Se appropriato, la dose della terapia concomitante con MTX e/o con altre terapie deve essere modificata o interrotta e tocilizumab deve essere interrotto finchè la situazione clinica non è stata rivalutata. Poiché nella AIGp vi sono molte co–morbidità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere tocilizumab per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Anormalità degli enzimi epatici

Valori di laboratorio Azione
Da > 1 a 3 volte ULN Modificare la dose di MTX se appropriato
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere RoActemra fino a che ALT/AST non si siano normalizzate.
Da > 3 a 5 volte ULN Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da > 1 a 3 volte ULN)
> 5 volte ULN Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Valori di laboratorio (cellule x 109/l) Azione
ANC > 1 Mantenere la dose
ANC da 0,5 a 1 Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/l riprendere RoActemra
ANC < 0,5 Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

• Bassa conta piastrinica

Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcl) Azione
Da 50 a 100 Modificare la dose di MTX se appropriato
Interrompere la somministrazione di RoActemra
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 10³/mcl riprendere RoActemra
< 50 Sospendere RoActemra
La decisione di interrompere RoActemra nell’AIGs per un’anomalia di laboratorio si deve basare sulla valutazione medica del singolo paziente.

La riduzione della dose di tocilizumab dovuta ad anomalie nei parametri di laboratorio non è stata studiata in pazienti affetti da AIGp.

I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico è stato osservato entro le 12 settimane dall’inizio del trattamento con RoActemra. Il proseguimento della terapia deve essere considerato con attenzione nei pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento in questo arco di tempo.

Pazienti anziani: non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti dai 65 anni di età in poi.

Compromissione renale: non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve. RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.

Compromissione epatica: RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.

Modo di somministrazione

Dopo diluizione, RoActemra per il trattamento di pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp deve essere somministrato come infusione endovenosa di un’ora.

Pazienti affetti da AR e pazienti affetti da AIGs e AIGp di peso ≥ 30 kg

RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 100 ml con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), iniettabile, sterile, non pirogenica, mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Pazienti affetti da AIGs e AIGp di peso < 30 kg

RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 50 ml con una soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), mediante tecnica asettica.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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Avvertenze e precauzioni

Infezioni

In pazienti in terapia con agenti immunosoppressivi incluso RoActemra sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8, Effetti indesiderati). Il trattamento con RoActemra non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di RoActemra deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8). Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di RoActemra nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.

Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con trattamenti biologici per l’AR, l’AIGs o AIGp da moderata a grave, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta potrebbero risultare mitigati e potrebbe essere soppressa la reazione di fase acuta. Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione. I pazienti (inclusi bambini più giovani con l’AIGs o l’AIGp che parzialmente possono essere in grado di comunicare i loro sintomi) e i genitori/tutori legali di pazienti affetti da AIGs, devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.

Tubercolosi

Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con RoActemra i pazienti affetti da AR, AIGs e AIGp devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente. I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere RoActemra. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone–gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con RoActemra.

Riattivazione virale

Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con medicinali biologici per l’AR. Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.

Complicanze della diverticolite

Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente con RoActemra in pazienti affetti da AR (vedere paragrafo 4.8). RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite. I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che potrebbe essere associata a perforazione gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione all’infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante precedenti infusioni, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici. Si deve disporre di un trattamento adeguato per l’uso immediato in caso di reazione anafilattica durante il trattamento con RoActemra. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione di ipersensibilità/grave reazione correlata all’infusione, la somministrazione di RoActemra deve essere interrotta immediatamente e RoActemra deve essere interrotto in modo permanente.

Epatopatia attiva e compromissione epatica

Il trattamento con RoActemra, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi ad incrementi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi clinici sono stati osservati comunemente aumenti transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche durante il trattamento con RoActemra, non associati a progressione verso danno epatico (vedere paragrafo 4.8). Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX). Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.

Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento con RoActemra in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN. Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.

Nei pazienti affetti da AR i livelli di ALT e AST devono essere monitorati ogni 4–8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane. Per le modifiche raccomandate in base alle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2. Per incrementi di ALT o AST > 3–5 volte ULN, confermati da un test ripetuto, il trattamento con RoActemra deve essere interrotto.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di ALT e AST devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.

Anormalità ematologiche

In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8). Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.

Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/l. Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta di piastrine (cioè conta piastrinica inferiore a 100 x 10³/mcl). Nei pazienti che sviluppano una ANC < 0,5 x 109/l o una conta piastrinica < 50 x 10³/mcl, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.

Una neutropenia grave può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con RoActemra.

Nei pazienti affetti da AR i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4–8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica. Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.

Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda infusione e successivamente, secondo gli standard di buona pratica clinica, vedere paragrafo 4.2.

Parametri lipidici

Sono stati osservati aumenti nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Nei pazienti affetti da AR,AIGs e AIGp i parametri lipidici devono essere valutati a 4–8 settimane dall’inizio della terapia con RoActemra. Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.

Disordini neurologici

I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale. Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a RoActemra.

Neoplasie

Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.

Vaccinazioni

Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con RoActemra poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica. In tutti i pazienti, in particolare nei soggetti affetti da AIGs e AIGp, prima di iniziare la terapia con RoActemra, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni. L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia con RoActemra deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.

Rischio cardiovascolare

I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).

Associazione con antagonisti del TNF

Non c’è esperienza sull’uso di RoActemra unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR, AIGs o AIGp. L’uso di RoActemra non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.

Sodio

Questo medicinale contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) di sodio per dose massima di 1200 mg. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Dosi al di sotto di 1025 mg di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè sono praticamente "senza sodio".

Popolazione pediatrica

Pazienti affetti da AIGs e AIGp.

Come descritto sopra.

Pazienti affetti da AIGs

La sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) è un disturbo grave potenzialmente letale che i pazienti affetti da AIGs potrebbero sviluppare. Negli studi clinici, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti che presentavano un episodio di MAS attiva.

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Interazioni

La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10–25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.

Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti–infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.

L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL–6, che stimolano l’infiammazione cronica. Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.

Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL–6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.

In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.

Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico. In considerazione della sua lunga emivita (t&frac21;) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia.

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

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Effetti indesiderati

Pazienti affetti da AR

La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 4 studi clinici controllati con placebo (studi II, III, IV e V), 1 studio controllato con MTX (studio I) e nella loro fase di estensione (vedere paragrafo 5.1).

Il periodo di doppio–cieco controllato è stato di 6 mesi in 4 studi (studi I, III, IV e V) ed è durato 2 anni in uno studio (studio II). Negli studi controllati in doppio–cieco, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 4 mg/kg in associazione con MTX, 1.870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/kg in associazione con MTX o altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab in monoterapia alla dose di 8 mg/kg.

La popolazione esposta a lungo termine include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab durante gli studi, o nel periodo di doppio–cieco controllato o nella fase di estensione in aperto. Dei 4.009 pazienti in questa popolazione, 3.577 hanno ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi, 3.296 per almeno un anno, 2.806 per almeno 2 anni e 1.222 per tre anni.

Le ADR più comunemente riportate (verificatesi in ³ 5% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con DMARD) sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.

Le ADR elencate nella Tabella 1 sono presentate per classe sistemico–organica e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) o non comune (≥ 1/1000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX o altri DMARD nel periodo di doppio cieco controllato

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie aeree superiori Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster Diverticolite
Patologie gastrointestinali   Dolore addominale, ulcerazioni orali, gastrite Stomatite, ulcera gastrica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Rash, prurito, orticaria  
Patologie del sistema nervoso   Cefalea, capogiri  
Esami diagnostici   Aumento delle transaminasi epatiche, aumento del peso corporeo, aumento della bilirubina totale*  
Patologie vascolari   Ipertensione  
Patologie del sistema emolinfopoietico   Leucopenia, neutropenia  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia*   Ipertrigliceridemia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Edema periferico, reazioni di ipersensibilità  
Patologie dell’occhio   Congiuntivite  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche   Tosse, dispnea  
Patologie renali     Litiasi renale
Patologie endocrine     Ipotiroidismo

*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo sotto riportato)

Infezioni

Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 pazienti/anno rispetto a 112 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di RoActemra è stata di 108 eventi ogni 100 pazienti/anno.

Negli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 pazienti/anno rispetto a 3,9 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con placebo più DMARD. Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con tocilizuamb e di 1,5 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con MTX.

Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni gravi (batteriche, virali e fungine) è stata di 4,7 eventi ogni 100 pazienti/anno. Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state tubercolosi attiva, che si poteva presentare con malattia intrapolmonare o extrapolmonare, infezioni polmonari invasive, incluse la candidosi, l’aspergillosi, la coccidioidomicosi e la pneumocistosi, polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica. Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.

Patologia polmonare interstiziale

La compromessa funzionalità polmonare può aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Vi sono state segnalazioni post–marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.

Perforazione Gastrointestinale

Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 pazienti/anno in corso di terapia con tocilizumab. Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 pazienti/anno. I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.

Reazioni all’infusione

Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all’infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD. Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.

La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3.778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 pazienti su 3.778 (0,3%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto. Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4). Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Immunogenicità

Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti–tocilizumab negli studi clinici controllati a sei mesi. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti–tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Anormalità ematologiche :

Neutrofili

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 x 109/l tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia. Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/l sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD. Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Piastrine

Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcl si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD. Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.

L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti. Aumenti di ALT/AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab. Tali incrementi non erano associati ad un aumento clinicamente rilevante della bilirubina diretta, né a evidenza clinica di epatite o di compromissione epatica. Durante il periodo di doppio–cieco controllato, l’incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD. Un totale di 5,8 % dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da > 1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di > 2 x ULN.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Parametri lipidici

Durante i 6 mesi di studi clinici controllati, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL. Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/l, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥ 4,1 mmol/l. Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.

Neoplasie

I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab. Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di tocilizumab nelle popolazioni pediatriche nei paragrafi sulla AIGp e AIGs è indicata sotto. In generale, le ADRs nei pazienti con AIGp e AIGs furono simili a quelle individuate nei pazienti con AR, vedere paragrafo 4.8.

Le ADR nei pazienti con AIGp e AIGs trattati con tocilizumab sono descritte sotto e presentate nella Tabella 2 per classe sistemico–organica e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10) o non comune (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabella 2. Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AIGs o AIGp trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX

Classificazione per sistemi e organi PT Frequenza
Infezioni ed infestazioni Molto comune Comune Non comune
  Infezioni delle vie respiratorie superiori AIGp, AIGs    
  Nasofaringite AIGp, AIGs    
Patologie gastrointestinali      
  Nausea   AIGp  
  Diarrea   AIGp, AIGs  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione      
  Reazioni dovute all’infusione   AIGp1, AIGs²  
Patologie del sistema nervoso      
  Cefalea AIGp AIGs  
Esami diagnostici      
  Aumento delle transaminasi epatiche   AIGp  
  Diminuzione della conta dei neutrofili AIGs AIGp  
  Diminuzione della conta piastrinica   AIGs AIGp
  Aumento del colesterolo   AIGs AIGp

1. Reazioni relative all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate a cefalea, nausea e ipotensione

2. Reazioni relative all’infusione in pazienti con AIGp incluse ma non limitate ad eruzione cutanea, orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea.

Pazienti affetti da AIGp

La sicurezza di tocilizumab nei soggetti affetti da AIGp è stata studiata in 188 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. L’esposizione totale di pazienti è stata 184,4 pazienti anno. La frequenza di ADRs nei pazienti affetti da AIGp può essere osservata in Tabella 2. In generale, nei pazienti affetti da AIGp sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8. Rispetto alla popolazione adulta AR, eventi di nasofaringite, cefalea, nausea e diminuzione della conta dei neutrofili sono stati più frequentemente riportati nella popolazione affetta da AIGp. Eventi di colesterolo aumentato sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione adulta AIGp rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

La frequenza di infezioni osservate in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata di 163,7 eventi per 100 pazienti anno. Gli eventi più comuni osservati sono stati nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.

La frequenza di infezioni gravi è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (12,2 per 100 pazienti anno) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg, trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (4,0 per 100 pazienti anno). L’incidenza delle infezioni che hanno portato ad una interruzione della dose è stata numericamente più elevata nei pazienti di peso < 30 Kg trattati con 10 mg/kg di tocilizumab (21,4%) rispetto ai pazienti di peso ≥ 30 kg trattati con 8 mg/kg di tocilizumab (7,6%).

Reazioni relative all’infusione

Nei pazienti con AIGp, si definiscono reazioni relative all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. In tutta la popolazione esposta a tocilizumab, 11 pazienti (5,9%) hanno sviluppato reazioni durante l’infusione e 38 pazienti (20.2%) hanno sviluppato un evento entro 24 ore dall’infusione.

Gli eventi più comuni che si sono verificati durante l’infusione sono stati cefalea, nausea ed ipotensione ed entro 24 ore dall’infusione sono stati vertigini e ipotensione. In generale, le reazioni avverse al medicinale osservante durante o entro 24 ore dall’infusione sono state in natura simili a quelle osservate nei pazienti con AR e AIGs, vedere paragrafo 4.8.

Non sono state riportate reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che abbiano richiesto un’interruzione del trattamento.

Immunogenicità

Un paziente di peso < 30 kg nel gruppo 10 mg/kg ha sviluppato anticorpi anti–tocilizumab senza sviluppare una reazione di ipersensibilità e di conseguenza si è ritirato dallo studio.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 3,7% dei pazienti.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, nell’1% dei pazienti si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcl non associata a eventi di sanguinamento.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente, nel 3,7% ed in < 1% dei pazienti.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami eseguiti in tutta la popolazione esposta al tocilizumab, sono stati riportati incrementi del colesterolo totale > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN in 1 paziente (0,5 %); incrementi nel colesterolo LDL > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN si sono verificati in 1 paziente (0,5 %).

Pazienti affetti da AIGs

La sicurezza di tocilizumab nei soggetti affetti da AIGs è stata studiata in 112 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, della durata di 12 settimane, 75 pazienti hanno ricevuto tocilizumab (8 mg/kg o 12 mg/kg in base al peso corporeo). Dopo 12 settimane o al momento del passaggio al trattamento con tocilizumab, a causa del peggioramento della malattia, i pazienti sono stati trattati nella fase di estensione in aperto tuttora in corso.

In generale, nei pazienti affetti da AIGs sono state osservate reazioni avverse al farmaco di tipo simile a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, vedere paragrafo 4.8. La frequenza di ADRs nei pazienti affetti da AIGs può essere osservata in Tabella 2. Rispetto alla popolazione adulta AR, pazienti affetti da AIGs hanno manifestato con una frequenza più alta eventi di nasofaringite, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi epatiche e diarrea. Eventi di aumenti di colesterolo sono stati riportati meno frequentemente nella popolazione AIGs rispetto alla popolazione adulta AR.

Infezioni

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di tutti i tipi di infezioni osservate nel gruppo trattato con tocilizumab è stata di 344,7 eventi ogni 100 pazienti per anno e di 287,0 eventi ogni 100 pazienti per anno nel gruppo trattato con placebo. Nella fase di estensione in aperto tuttora in corso (Parte II), la frequenza complessiva di infezioni è rimasta simile con 306,6 eventi per 100 pazienti per anno.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, la frequenza di infezioni gravi nel gruppo trattato con tocilizumab è stata di 11,5 eventi per 100 pazienti per anno. A distanza di un anno, nella fase di estensione in aperto tuttora in corso, la frequenza complessiva di infezioni gravi è rimasta stabile con 11,3 eventi per 100 pazienti per anno. Sono state riferite infezioni gravi simili a quelle riscontrate nei pazienti affetti da AR, oltre alla varicella e all’otite media.

Reazioni relative all’infusione

Si definiscono reazioni relative all’infusione tutti gli eventi avversi che si verificano durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione. Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab ha sviluppato eventi durante l’infusione. Un evento (angioedema) è stato considerato grave e potenzialmente letale ed ha determinato la sospensione del trattamento in studio per il paziente.

Nella fase controllata con placebo di 12 settimane, il 16% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e il 5,4% dei pazienti del gruppo trattato con placebo hanno manifestato un evento entro 24 ore dalla fine dell’infusione. Nel gruppo trattato con tocilizumab, gli eventi rilevati sono stati orticaria, diarrea, fastidio epigastrico, artralgia e cefalea, ma non sono limitati a questi. Uno di questi eventi, l’orticaria, è stato considerato grave.

Durante lo studio clinico controllato con placebo e fino all’inclusione nello studio clinico in aperto, reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in 1 paziente su 112 (< 1%) tra quelli trattati con tocilizumab.

Immunogenicità

Tutti i 112 i pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti–tocilizumab al basale. Due pazienti hanno sviluppato anticorpi anti–tocilizumab e uno di loro ha presentato una reazione di ipersensibilità che ha comportato il ritiro dallo studio. L’incidenza di comparsa di anticorpi anti–tocilizumab potrebbe essere sottostimata per l’interferenza di tocilizumab con l’analisi e una più alta concentrazione del medicinale è stata osservata nei bambini rispetto agli adulti.

Neutrofili

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si è verificata nel 7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e non si è verificata riduzione nel gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/l si sono verificate nel 15% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Piastrine

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, una riduzione della conta piastrinica ≤ 100 x 10³/mcl si è verificata nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con placebo e nell’1% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, riduzioni della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcl si sono manifestate nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab, senza correlazione con eventi emorragici.

Aumenti delle transaminasi epatiche

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 3% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, aumenti di ALT o AST ≥ 3 volte ULN sono stati osservati rispettivamente nel 12% e nel 4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab.

Immunoglobuline G

I livelli di IgG si riducono durante la terapia. Una riduzione al di sotto dei limiti della norma è avvenuta in 15 pazienti allo stesso momento nello studio.

Parametri lipidici

Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nella fase controllata con placebo di 12 settimane, sono stati riportati incrementi del colesterolo totale > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN nell’1,5% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nessun incremento nel gruppo trattato con placebo. Incrementi nel colesterolo LDL > 1,5 volte ULN fino a 2 volte ULN si sono verificati nell’1,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab e nello 0% dei pazienti del gruppo trattato con placebo.

Durante la fase di estensione in aperto tuttora in corso, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato nella fase controllata con placebo di 12 settimane.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio–fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

RoActemra non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno. L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con RoActemra deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con RoActemra per la donna.

Fertilità

I dati non clinici disponibili non suggeriscono effetti sulla fertilità durante il trattamento con tocilizumab.

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Conservazione

Conservare i flaconcini in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Tenere il(i) flaconcino(i) nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

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Malattie Collegate: 2

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Ultima modifica: 19-09-2013
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