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ALTRE SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

RASILEZ HCT

28CPR RIV 150+12,5

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

RASILEZ HCT*28CPR RIV 150+12,5

Principio attivo

ALISKIREN/IDROCLOROTIAZIDE

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRE SOSTANZE AD AZIONE SUL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

29.14


Codice ATC livello 5:
C09XA52

Codice AIC:
39001033


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

Rasilez HCT è indicato nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia.

Rasilez HCT è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti adeguatamente controllati con aliskiren e idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, allo stesso dosaggio dell’associazione.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di aliskiren (come emifumarato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti: ogni compressa contiene 25 mg di lattosio monoidrato e 24,5 mg di amido di frumento.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Lattosio monoidrato

Amido di frumento

Povidone

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Talco

Rivestimento:

Talco

Ipromellosa

Macrogol

Titanio diossido (E171)

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Controindicazioni

– Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1), o ad altri derivati della sulfonamide.

– Storia di angioedema con aliskiren.

– Angioedema ereditario o idiopatico.

– Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

– Anuria.

– Grave insufficienza renale (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

– Ipokaliemia refrattaria, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica.

– Grave insufficienza epatica.

– L’uso concomitante di aliskiren con ciclosporina e itraconazolo, due inibitori potenti della glicoproteina–P (P–gp), e con altri potenti inibitori della P–gp (ad es. chinidina) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

– L’uso concomitante di aliskiren con gli ARB o gli ACEI è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

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Posologia

La dose raccomandata di Rasilez HCT è una compressa una volta al giorno. Rasilez HCT deve essere assunto con un pasto leggero una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Non si deve assumere succo di pompelmo insieme con Rasilez HCT.

L’effetto antipertensivo si manifesta ampiamente entro 1 settimana e il massimo effetto si osserva in genere entro 4 settimane.

Posologia in pazienti non adeguatamente controllati con aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia

Si raccomanda di individuare la dose efficace di ciascuno dei due componenti prima di passare alla associazione fissa. Quando clinicamente appropriato, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.

Rasilez HCT 150 mg /12,5 mg può essere somministrato ai pazienti nei quali non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con 150 mg di aliskiren o 12,5 mg di idroclorotiazide in monoterapia.

Se dopo 2–4 settimane di terapia il controllo pressorio non viene raggiunto, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di Rasilez HCT 300 mg/25 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato in funzione della risposta clinica del paziente.

Posologia come terapia sostitutiva

Per praticità, i pazienti trattati con aliskiren e idroclorotiazide mediante compresse separate possono passare a una compressa di Rasilez HCT associazione fissa contenente la stessa dose dei principi attivi.

Insufficienza renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con anuria e nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 30 ml/min/1,73 m²). L’uso concomitante di Rasilez HCT con i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) o gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) è controindicato in pazienti con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). L’uso di Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti anziani (oltre 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata di aliskiren è 150 mg. Nella maggioranza dei pazienti anziani non è stata osservata una riduzione ulteriore clinicamente significativa della pressione con l’aumento della dose a 300 mg.

Pazienti pediatrici

Rasilez HCT non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

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Avvertenze e precauzioni

Doppio blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS)

In soggetti sensibili sono stati riportati ipotensione, sincope, ictus, iperkaliemia, e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), specialmente se si associano medicinali che agiscono su questo sistema (vedere paragrafo 5.1). Pertanto il doppio blocco del RAAS mediante la combinazione di aliskiren con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) o un bloccante del recettore dell’angiotensina II (ARB) non è raccomandato.

L’uso di aliskiren in combinazione con gli ARB o gli ACEI è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza cardiaca

Aliskiren deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave (classe funzionale III–IV secondo New York Heart Association (NYHA)). Rasilez HCT deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca a causa di dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Angioedema

Come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, nei pazienti trattati con aliskiren sono stati riportati angioedema o sintomi indicativi di angioedema (gonfiore della faccia, delle labbra, della gola e/o della lingua).

Una percentuale di questi pazienti ha avuto una storia di angioedema o sintomi indicativi di angioedema che, in alcuni casi accompagnavano l’uso di altri medicinali potenzialmente causa di angioedema, inclusi i bloccanti del RAAS (inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o i bloccanti del recettore dell’angiotensina) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con una storia di angioedema possono avere un aumentato rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con aliskiren (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Pertanto si deve essere cauti nel prescrivere aliskiren a pazienti con una storia di angioedema e, tali pazienti devono essere strettamente monitorati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8), in particolare all’inizio del trattamento.

Nel caso di insorgenza di angioedema, Rasilez HCT deve essere prontamente interrotto e si deve instaurare una terapia appropriata nonchè il monitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi insorti. Nel caso ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, si deve somministrare adrenalina. Inoltre devono essere adottate le misure necessarie per mantenere la pervietà delle vie respiratorie.

Pazienti sodio e/o volume depleti

Nei pazienti sodio e/o volume depleti, come coloro che ricevono alte dosi di diuretici, può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l’inizio del trattamento con Rasilez HCT. Rasilez HCT deve essere utilizzato solo dopo la correzione di una qualsiasi preesistente deplezione di sodio e/o di volume.

Squilibrio elettrolitico

Il trattamento con Rasilez HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l’ipokaliemia e l’eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un’ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e insufficienza prerenale (cardiogenica) della funzione renale.

Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide il trattamento con Rasilez HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio. Sebbene con l’uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con aliskiren può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da abbondante diuresi, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ormone adenocorticotropo (ACTH) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Viceversa, nell’esperienza post–marketing sono stati osservati con aliskiren aumenti del potassio sierico che possono essere esacerbati dall’uso in associazione con altre sostanze che agiscono sul RAAS o con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Coerentemente con la pratica medica standard, se si ritiene necessaria la co–somministrazione, si raccomanda la valutazione periodica della funzione renale inclusa quella degli elettroliti sierici. L’uso di aliskiren in combinazione con gli ACEI o gli ARB è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).

I diuretici tiazidici possono precipitare un’iponatremia di nuova insorgenza e un’alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un’iponatremia pre–esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Rasilez HCT, il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

Non c’è evidenza che Rasilez HCT riduca o prevenga l’iponatremia indotta dal diuretico. La deficienza di cloruro è in genere lieve e di solito non richiede trattamento.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria del calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una preesistente ipercalcemia. Rasilez HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Insufficienza renale e trapianto di rene

I diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando Rasilez HCT è usato nei pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Rasilez HCT in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.

Come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato in presenza di condizioni che predispongono a disfunzione renale come ipovolemia (ad es. causata da emorragia, diarrea grave o prolungata, vomito prolungato, ecc.), malattia cardiaca, malattia epatica, diabete mellito o malattia renale. L’uso concomitante di aliskiren con gli ACEI o gli ARB è controindicato nei pazienti con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²). In pazienti a rischio trattati con aliskiren nell’esperienza post–marketing è stata segnalata insufficienza renale acuta, reversibile con l’interruzione del trattamento. Nel caso di insorgenza di qualsiasi segno di insufficienza renale, si deve prontamente interrompere il trattamento con aliskiren.

Insufficienza epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o con malattia epatica progressiva, poichè alterazioni minori del bilancio idrico e elettrolitico possono causare coma epatico. Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio iniziale. Non vi sono dati sull’uso di Rasilez HCT in pazienti con compromissione grave della funzione epatica. A causa del componente idroclorotiazide, l’uso di Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non vi è esperienza clinica con Rasilez HCT nei pazienti con insufficienza epatica.

Inibitori moderati della P–gp

La somministrazione concomitante di aliskiren 300 mg e di ketoconazolo 200 mg o di verapamil 240 mg ha portato rispettivamente ad un aumento del 76% o del 97% dell’AUC di aliskiren. Pertanto si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato con inibitori moderati della P–gp come ketoconazolo o verapamil (vedere paragrafo 4.5).

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica e mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Stenosi dell’arteria renale e ipertensione renovascolare

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati sull’uso di Rasilez HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell’arteria renale o stenosi di rene unico. Tuttavia, come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale, inclusa insufficienza renale acuta, quando pazienti con stenosi dell’arteria renale vengono trattati con aliskiren. Pertanto si deve prestare cautela in questi pazienti. Nel caso di insorgenza di insufficienza renale, il trattamento deve essere interrotto.

Lupus eritematoso sistemico

È stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Effetti sul metabolismo e sull’apparato endocrino

I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l’aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali. L’uso concomitante di Rasilez HCT con gli ARB o gli ACEI è controindicato nei pazienti con diabete mellito (vedere paragrafo 4.3).

A causa del componente idroclorotiazide, Rasilez HCT è controindicato nell’iperuricemia sintomatica (vedere paragrafo 4.3). L’idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un’iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l’escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una preesistente ipercalcemia. Rasilez HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Rasilez HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere la somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L’idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell’acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente entro ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione più rapida possibile dell’idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generale

In caso di diarrea grave e persistente, la terapia con Rasilez HCT deve essere interrotta.

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Reazioni di ipersensibilità alla idroclorotiazide possono verificarsi in tutti i pazienti, ma è più probabile che si verifichino in pazienti con allergia e asma.

Eccipienti

Rasilez HCT contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Rasilez HCT contiene amido di frumento. Questo medicinale può essere dato a persone affette da morbo celiaco. Le persone con allergia al frumento (diversa dal morbo celiaco) non devono prendere questo medicinale.

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Interazioni

Informazioni sulle interazioni di Rasilez HCT

Medicinali che influenzano i livelli sierici del potassio: l’effetto dell’idroclorotiazide di deplezione del potassio è attenuato dall’effetto risparmiatore di potassio di aliskiren. Tuttavia questo effetto dell’idroclorotiazide sul potassio sierico potrebbe essere potenziato da altri medicinali associati alla perdita di potassio e all’ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell’acido salicilico).

Al contrario, l’uso concomitante di altri agenti che agiscono sul RAAS, di FANS o di agenti che aumentano i livelli sierici di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, eparina) può portare ad aumenti del potassio sierico. Si consiglia cautela se si rende necessario l’uso contemporaneo con un agente che altera i livelli del potassio sierico. L’associazione di aliskiren con gli ARB o gli ACEI è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandata negli altri pazienti (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico: si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico quando Rasilez HCT è somministrato con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glucosidi della digitale, antiaritmici).

Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (inibitori della COX–2), l’acido acetilsalicilico e i FANS non selettivi: come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo di aliskiren. I FANS possono anche indebolire l’azione diuretica e antipertensiva dell’idroclorotiazide.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e idroclorotiazide insieme ai FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile. Pertanto la combinazione di Rasilez HCT con un FANS richiede cautela, in particolare nei pazienti anziani.

Altri agenti antipertensivi: l’effetto antipertensivo di Rasilez HCT può essere aumentato con l’uso concomitante di altri agenti antipertensivi.

Informazioni addizionali sulle interazioni di aliskiren

L’associazione di aliskiren con gli ARB o gli ACEI è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandata negli altri pazienti (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Le sostanze esaminate negli studi di farmacocinetica clinica con aliskiren comprendono acenocumarolo, atenololo, celecoxib, fenofibrato, pioglitazone, allopurinolo, isosorbide–5–mononitrato, digossina, metformina, amlodipina, atorvastatina, cimetidina e idroclorotiazide. Non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti. Di conseguenza non è necessario un aggiustamento della dose di aliskiren o dei medicinali somministrati in concomitanza.

Interazioni con la P–gp: dagli studi preclinici è risultato che la MDR1/Mdr1a/1b (P–gp) è il principale sistema di efflusso coinvolto nell’assorbimento intestinale e nell’escrezione biliare di aliskiren. In uno studio clinico la rifampicina, che è un induttore della P–gp, ha ridotto la biodisponibilità di aliskiren di circa il 50%. Altri induttori della P–gp (erba di San Giovanni) potrebbero diminuire la biodisponibilità di aliskiren. Anche se per aliskiren non è stato studiato questo aspetto, è noto che la P–gp controlla anche l’assorbimento tissutale di una varietà di substrati e gli inibitori della P–gp possono aumentare i rapporti di concentrazione dal tessuto al plasma. Pertanto i livelli tissutali possono essere aumentati dagli inibitori della P–gp in misura maggiore dei livelli plasmatici. Il potenziale di interazioni farmacologiche a livello del sito della P–gp dipende probabilmente dal grado di inibizione di questo trasportatore.

Inibitori potenti della P–gp: uno studio di interazione a dose singola condotto in volontari sani ha dimostrato che la ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta la Cmax di aliskiren 75 mg di circa 2,5 volte e l’AUC di circa 5 volte. L’aumento può essere superiore alle dosi più alte di aliskiren. In volontari sani, l’itraconazolo (100 mg) aumenta l’AUC e la Cmax di aliskiren (150 mg) di 6,5 e 5,8 volte rispettivamente. Pertanto è controindicato l’uso concomitante di aliskiren e di inibitori potenti della P–gp (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori moderati della P–gp: la somministrazione contemporanea di ketoconazolo (200 mg) o di verapamil (240 mg) e aliskiren (300 mg) ha portato rispettivamente ad un aumento del 76% o del 97% dell’AUC di aliskiren. La variazione nei livelli plasmatici di aliskiren in presenza di ketoconazolo o di verapamil è da attendersi nell’intervallo che si raggiungerebbe se la dose di aliskiren fosse raddoppiata; dosi di aliskiren sino a 600 mg, ovvero due volte la massima dose terapeutica raccomandata, sono risultate ben tollerate negli studi clinici controllati. Studi preclinici indicano che la somministrazione contemporanea di aliskiren e ketoconazolo aumenta l’assorbimento gastrointestinale di aliskiren e ne diminuisce l’escrezione biliare. Pertanto si deve prestare attenzione quando aliskiren è somministrato con ketoconazolo, verapamil o altri inibitori moderati della P–gp (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarone).

Substrati della P–gp o inibitori deboli: non si sono osservate interazioni rilevanti con atenololo, digossina, amlodipina o cimetidina. In caso di somministrazione contemporanea di atorvastatina (80 mg), l’AUC e Cmax di aliskiren (300 mg) allo stato stazionario sono aumentati del 50%.

Inibitori dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP): studi preclinici indicano che aliskiren potrebbe essere un substrato dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici. Pertanto esiste il potenziale per interazioni tra gli inibitori di OATP e aliskiren quando somministrati in concomitanza (vedere interazioni con succo di pompelmo).

Succo di pompelmo: la somministrazione di succo di pompelmo e di aliskiren ha portato ad una diminuzione dell’AUC e della Cmax di aliskiren. La somministrazione concomitante con aliskiren 150 mg ha prodotto una diminuzione del 61% dell’AUC di aliskiren e la somministrazione concomitante con aliskiren 300 mg ha prodotto una riduzione del 38% dell’AUC di aliskiren. È possibile che questa riduzione sia dovuta ad una inibizione della captazione di aliskiren mediata dai polipeptidi di trasporto degli anioni organici causata dal succo di pompelmo nel tratto gastrointestinale. Pertanto non si deve assumere succo di pompelmo insieme con Rasilez HCT.

Furosemide: quando aliskiren è stato somministrato contemporaneamente a furosemide, l’AUC e la Cmax della furosemide si sono ridotte rispettivamente del 28% e del 49%. Si raccomanda pertanto di controllare gli effetti quando si inizia e si aggiusta la terapia con furosemide per evitarne un possibile sottoutilizzo in situazioni cliniche di sovraccarico di volume.

Warfarin: l’effetto di aliskiren sulla farmacocinetica di warfarin non è stato valutato.

Interazioni con il cibo: è stato dimostrato che pasti ad alto contenuto lipidico riducono sostanzialmente l’assorbimento di aliskiren.

Informazioni addizionali sulle interazioni di idroclorotiazide

Quando somministrati in concomitanza, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici:

Litio: la clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici, pertanto il rischio di tossicità da litio può essere aumentato dall’idroclorotiazide. La co–somministrazione di litio e di idroclorotiazide non è raccomandata. Se tale combinazione si rendesse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante dei due medicinali.

Medicinali che possono indurre torsione di punta: per il rischio di ipokaliemia, l’idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela se associata a medicinali che possono indurre torsione di punta, in particolare gli antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali che influenzano i livelli sierici di sodio: l’effetto iponatremico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. È indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Amine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina): l’idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il loro uso.

Digossina o altri glicosidi digitalici: ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l’insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Vitamina D e sali di calcio: la somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può potenziare l’aumento del calcio sierico. L’uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti all’ipercalcemia (ad es. con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Agenti antidiabetici (ad es. insulina e antidiabetici orali): i tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose del medicinale antidiabetico (vedere paragrafo 4.4). La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide.

Beta bloccanti e diazossido: l’uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, e beta–bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare l’effetto iperglicemico del diazossido.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta: può essere necessario aggiustare il dosaggio dei medicinali uricosurici in quanto l’idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica: la biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico.

Amantadina: i tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall’amantadina.

Resine a scambio ionico: l’assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare un effetto sub–terapeutico dei diuretici tiazidici. Tuttavia scaglionando la dose dell’idroclorotiazide e della resina in modo da somministrare l’idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4–6 ore dopo la somministrazione della resina si potrebbero minimizzare le interazioni.

Agenti citotossici: i tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti: i tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, potenziano l’azione dei rilassanti della muscolatura scheletrica come i derivati del curaro.

Alcolici, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l’attività del sistema nervoso simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può potenziare un’ipotensione ortostatica.

Metildopa: sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Agenti di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

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Effetti indesiderati

Associazione aliskiren/idroclorotiazide

La sicurezza di Rasilez HCT è stata valutata in 9 studi clinici con più di 3.900 pazienti, compresi oltre 700 pazienti trattati per oltre 6 mesi e 190 pazienti trattati per oltre 1 anno. L’incidenza di reazioni avverse non è stata associata con il sesso, l’età, l’indice di massa corporea, la razza o l’etnia. Il trattamento con Rasilez HCT ha determinato un’incidenza complessiva di reazioni avverse simile al placebo con dosaggi fino a 300 mg/25 mg. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria ed hanno richiesto solo poco frequentemente la sospensione della terapia. La più comune reazione avversa al medicinale osservata con Rasilez HCT è la diarrea. Le reazioni avverse precedentemente riportate per uno dei singoli componenti di Rasilez HCT (aliskiren e idroclorotiazide) e elencate nei rispettivi paragrafi sui singoli componenti possono insorgere con Rasilez HCT.

La frequenza delle reazioni avverse di seguito elencate è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie gastrointestinali
Comune: Diarrea

Diarrea: per aliskiren la diarrea è una reazione avversa al farmaco dipendente dalla dose. In studi clinici controllati, nei pazienti trattati con Rasilez HCT l’incidenza di diarrea è stata del 1,3% rispetto al 1,4% nei pazienti trattati con aliskiren o al 1,9% nei pazienti trattati con idroclorotiazide.

Potassio sierico: in un ampio studio clinico controllato verso placebo, gli effetti opposti di aliskiren (150 mg o 300 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg o 25 mg) sul potassio sierico si sono quasi bilanciati in molti pazienti. In altri pazienti, può predominare l’uno o l’altro effetto. Nei pazienti a rischio si devono effettuare ad intervalli appropriati determinazioni periodiche del potassio sierico per evidenziare un possibile squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Informazioni addizionali sui singoli componenti

Altre reazioni avverse precedentemente riportate con uno dei singoli componenti possono insorgere con Rasilez HCT anche se non sono state osservate negli studi clinici.

Aliskiren

Il trattamento con Aliskiren fino a 300 mg ha determinato un’incidenza complessiva di reazioni avverse simile al placebo. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria ed hanno richiesto solo poco frequentemente la sospensione della terapia. La più comune reazione avversa al medicinale è la diarrea.

Le reazioni avverse al farmaco, note per aliskiren, sono presentate nella tabella sottostante utilizzando la stessa convenzione descritta in precedenza per la combinazione fissa.

Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiro
Patologie vascolari
Non comune: Ipotensione
Patologie gastrointestinali
Comune: Diarrea
Disturbi del sistema immunitario
Raro: Reazioni di ipersensibilità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: Rash, gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) incluso necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni della mucosa orale
Raro: Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non comune: Insufficienza renale acuta, compromissione della funzione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: Edema periferico
Esami diagnostici
Comune: Iperkaliemia
Raro: Diminuzione di emoglobina, diminuzione di ematocrito, aumento della creatinina plasmatica

Durante il trattamento con aliskiren si sono verificati angioedema e reazioni di ipersensibilità.

Nell’ambito di studi clinici controllati, l’angioedema e le reazioni di ipersensibilità si sono verificati raramente durante il trattamento con aliskiren, con un’incidenza paragonabile al trattamento con placebo o con i farmaci di confronto.

Sono stati riportati casi di angioedema o sintomi indicativi di angioedema (gonfiore della faccia, delle labbra, della gola e/o della lingua) anche nell’esperienza post–marketing. Un numero di questi pazienti ha avuto una storia di angioedema o sintomi indicativi di angioedema che, in alcuni casi era associato alla somministrazione di altri medicinali noti per causare angioedema, inclusi i bloccanti del RAAS (ACE inibitori o ARBs).

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate anche nell’esperienza post–marketing.

Nel caso di qualsiasi manifestazione che possa suggerire una reazione di ipersensibilità/angioedema (in particolare difficoltà a respirare o a deglutire, rash, prurito, orticaria o gonfiore della faccia, delle estremità, degli occhi, delle labbra e/o della lingua, capogiri) i pazienti devono interrompere il trattamento e contattare il medico (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata artralgia nell’esperienza post–marketing. In alcuni casi essa si è verificata come parte di una reazione di ipersensibilità.

Emoglobina ed ematocrito: sono state osservate lievi diminuzioni di emoglobina ed ematocrito (diminuzioni medie rispettivamente di circa 0,05 mmol/l e 0,16 volume percentuale). Nessun paziente ha sospeso la terapia a causa della comparsa di anemia. Questo effetto è stato osservato anche con altre sostanze che agiscono sul RAAS, come ACEI e ARBs.

Potassio sierico: con aliskiren sono stati osservati aumenti del potassio sierico e questi possono essere esacerbati dall’uso concomitante di altri agenti che agiscono sul RAAS o dai FANS. Coerentemente con la pratica medica standard, se si ritiene necessaria la co–somministrazione, si raccomanda la valutazione periodica della funzione renale inclusa quella degli elettroliti sierici. L’associazione di aliskiren con gli ARB o gli ACEI è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandata negli altri pazienti (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Nell’esperienza post–marketing, sono stati segnalati disfunzione renale e casi di insufficienza renale acuta in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4). Vi sono state anche segnalazioni di edema periferico, di aumento della creatinina plasmatica e di gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) incluso necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni della mucosa orale.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è stata prescritta diffusamente per molti anni, frequentemente a dosaggi più elevati di quelli contenuti in Rasilez HCT. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati con i soli diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide:

Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: Trombocitopenia, talvolta con porpora
Molto raro: Agranulocitosi, depressione del midollo osseo, anemia emolitica, leucopenia
Non nota: Anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Ipokaliemia
Comune: Iperuricemia, ipomagnesiemia, iponatremia
Raro: Ipercalcemia, iperglicemia, peggioramento dello stato metabolico diabetico
Molto raro: Alcalosi ipocloremica
Disturbi psichiatrici
Raro: Depressione, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Raro: Capogiro, cefalea, parestesia
Patologie dell’occhio
Raro: Compromissione della vista
Non nota: Glaucoma acuto ad angolo chiuso
Patologie cardiache
Raro: Aritmie cardiache
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: Distress respiratorio (compresa polmonite ed edema polmonare)
Patologie gastrointestinali
Comune: Diminuzione dell’appetito, nausea moderata e vomito
Raro: Disturbi addominali, costipazione, diarrea
Molto raro: Pancreatite
Patologie epatobiliari
Raro: Colestasi intraepatica, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Orticaria e altre forme di eruzione cutanea
Raro: Reazioni da fotosensibilità
Molto raro: Reazioni simili a lupus eritematoso cutaneo, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossica
Non nota: Eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non nota: Spasmo muscolare
Patologie renali e urinarie
Non nota: Disfunzione renale, insufficienza renale acuta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota: Astenia, piressia
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento del colesterolo e dei trigliceridi
Raro: Glicosuria

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l’uso di aliskiren in donne in gravidanza. Aliskiren non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Altre sostanze che agiscono direttamente sul RAAS sono state associate a gravi malformazioni fetali e morte neonatale quando usate durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d’azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto–placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia.

L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di situazioni rare in cui non può essere utilizzato alcun altro trattamento.

Non sono stati condotti studi clinici specifici con questa combinazione, pertanto Rasilez HCT non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Il passaggio ad un opportuno trattamento alternativo deve essere attuato prima di una gravidanza pianificata. Se nel corso della terapia viene accertata una gravidanza, l’uso di Rasilez HCT deve essere interrotto non appena possibile.

Allattamento

Non è noto se aliskiren venga escreto nel latte umano. Nel ratto è stato osservato che aliskiren viene escreto nel latte.

L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un’intensa diuresi che può inibire la produzione di latte.

L’uso di Rasilez HCT durante l’allattamento non è raccomandato. Se Rasilez HCT è usato durante l’allattamento, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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