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ALTRI ANTINEOPLASTICI

IRESSA

30CPR RIV 250MG

ASTRAZENECA SpA

Descrizione prodotto

IRESSA*30CPR RIV 250MG

Principio attivo

GEFITINIB

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

3614.98


Codice ATC livello 5:
L01XE02

Codice AIC:
39260017


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

IRESSA è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione attivante l’EGFR-TK (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 250 mg di gefitinib

Eccipiente: ogni compressa contiene 163,5 mg di lattosio (come monoidrato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica

Povidone (K29-32) (E1201)

Sodio lauril solfato

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E464)

Macrogol 300

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

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Posologia

Il trattamento con IRESSA deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie anticancro.

Posologia

La posologia raccomandata di IRESSA è di una compressa da 250 mg una volta al giorno. Se si dimentica una dose di IRESSA, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata.

Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni relative all’uso di IRESSA nei bambini

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa dovuta a cirrosi (Child Pough B o C) presentano aumentate concentrazioni plasmatiche di gefitinib. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventi avversi. Le concentrazioni plasmatiche non sono risultate aumentate in pazienti con elevati livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o bilirubina causate da metastasi epatiche (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina > 20 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 20 ml/min e si consiglia cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose sulla base dell’età del paziente (vedere paragrafo 5.2).

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

Nessun specifico aggiustamento della dose è raccomandato nei pazienti con genotipo noto di lento metabolizzatore del CYP2D6, tuttavia questi pazienti devono essere strettamente controllati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Aggiustamento del dosaggio dovuto a tossicità

I pazienti con diarrea mal tollerata o reazioni avverse cutanee al farmaco possono essere gestiti con successo con una breve (fino a 14 giorni) interruzione della terapia seguita dalla reintroduzione della dose da 250 mg (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che non possono tollerare il trattamento dopo un’interruzione della terapia, IRESSA deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Metodo di somministrazione

La compressa può essere assunta con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno. La compressa può essere deglutita intera con un po’ d’acqua o se non è possibile assumere la compressa intera, le compresse possono essere somministrate come una dispersione in acqua (non gasata). Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. Senza frantumarla, la compressa può essere immersa in mezzo bicchiere d’acqua. Il bicchiere deve essere ruotato di tanto in tanto fino allo scioglimento della compressa (questo può impiegare fino a 20 minuti). La dispersione deve essere bevuta subito dopo che si è completata (cioè entro 60 minuti). Il bicchiere deve essere risciacquato con mezzo bicchiere di acqua, che deve anch’essa essere bevuta. La dispersione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasograstrico o una gastrostomia.

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Avvertenze e precauzioni

Determinazione dello stato di mutazione dell’EGFR

Per valutare lo stato di mutazione dell’EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)

Nell’1,3 % dei pazienti trattati con IRESSA è stata osservata malattia interstiziale polmonare (ILD), che può insorgere in forma acuta e in alcuni casi risultare fatale (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti mostrano un peggioramento dei sintomi respiratori, come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con IRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con IRESSA deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

In uno studio giapponese farmacoepidemiologico caso-controllo condotto su 3159 pazienti con NSCLC trattati con IRESSA o chemioterapia con un follow-up di 12 settimane sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per lo sviluppo di ILD (indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero ricevuto IRESSA o chemioterapia): fumo, performance status ridotto (PS ≥ 2), evidenza tomografica di riduzione del polmone normale (≤ 50 %), diagnosi recente di NSCLC (< 6 mesi), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 55 anni) e concomitante malattia cardiaca. Un rischio aumentato di ILD con gefitinib rispetto alla chemioterapia è stato visto prevalentemente durante le prime 4 settimane di trattamento (OR aggiustato 3,8; 95 % IC da 1,9 a 7,7); quindi il rischio relativo era più basso (OR aggiustato 2,5; 95 % IC da 1,1 a 5,8). Il rischio di mortalità nei pazienti che hanno sviluppato ILD con IRESSA o chemioterapia è risultato maggiore nei pazienti con i seguenti fattori di rischio: fumo, evidenza tomografica di riduzione del polmone normale (≤ 50 %), ILD pre-esistente, età avanzata (≥ 65 anni) ed estese aderenze pleuriche (≥ 50 %).

Epatotossicità ed insufficienza epatica

Sebbene siano state comuni le alterazioni della funzionalità epatica (incluso aumenti dell’alanina amminotransferasi, aspartato aminotransferasi, bilirubina), esse sono state raramente osservate come epatiti (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda perciò di monitorare periodicamente la funzionalità epatica. IRESSA deve essere utilizzato con cautela in presenza di alterazioni della funzionalità epatica da lievi a moderate. In caso di gravi alterazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Insufficienza epatica dovuta a cirrosi è risultato portare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib (vedere paragrafo 5.2).

Interazioni con altri medicinali

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo del gefitinib e diminuire le concentrazioni plasmatiche del gefitinib. Pertanto, la somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o preparazioni medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) possono ridurre l’efficacia del trattamento e devono essere evitate (vedere paragrafo 4.5).

Nei singoli pazienti con genotipo CYP2D6 di lento metabolizzatore, il trattamento con un potente inibitore del CYP3A4 potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici di gefitinib. All’inizio del trattamento con un inibitore del CYP3A4, i pazienti devono essere strettamente controllati per reazioni avverse a gefitinib (vedere paragrafo 4.5).

In alcuni pazienti in trattamento con warfarin insieme a gefitinib sono stati riportati un aumento del International Normalized Ratio (INR) e/o eventi emorragici (vedere paragrafo 4.5). I pazienti in trattamento concomitante con warfarin e gefitinib devono essere monitorati regolarmente allo scopo di verificare variazioni del tempo di protrombina (PT) o dell’INR.

I medicinali che provocano un significativo aumento prolungato del pH gastrico, come gli inibitori di pompa protonica e gli H2-antagonisti possono ridurre la biodisponibilità e le concentrazioni plasmatiche del gefitinib e, pertanto, diminuirne l’efficacia. Gli antiacidi, se assunti regolarmente vicino al tempo della somministrazione di IRESSA, possono avere un effetto simile (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

I dati di studi clinici di fase II, dove gefitinib e vinorelbina sono stati usati in concomitanza, indicano che gefitinib può esacerbare l’effetto neutropenico della vinorelbina.

Lattosio

IRESSA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Ulteriori precauzioni per l’uso

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si manifestino:

Sintomi oculari di qualunque tipo

Diarrea grave o persistente, nausea, vomito o anoressia in quanto questi possono portare a disidratazione.

Questi sintomi devono essere trattati come indicato clinicamente (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio di fase I/II sull’uso di gefitinib e delle radiazioni nei pazienti pediatrici, con nuova diagnosi di glioma del tronco encefalico o di glioma maligno sopratentoriale non completamente resecato, sono stati riportati 4 casi (1 fatale) di emorragie del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tra i 45 pazienti arruolati. Un ulteriore caso di emorragia del SNC è stato riportato in un bambino con un ependimoma in uno studio condotto solo con gefitinib. Un rischio aumentato di emorragia cerebrale nei pazienti adulti con NSCLC che ricevevano gefitinib non è stato stabilito.

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Interazioni

Il metabolismo di gefitinib avviene attraverso l’isoenzima CYP3A4 (prevalentemente) del citocromo P450 e del CYP2D6.

Principi attivi che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib

Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib è un substrato della glicoproteina-p (Pgp). I dati disponibili non suggeriscono alcuna conseguenza clinica di questa evidenza in vitro.

Le sostanze che inibiscono il CYP3A4 possono diminuire la clearance del gefitinib. La somministrazione concomitante con potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, telitromicina) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gefitinib. L’aumento può essere clinicamente rilevante dal momento che le reazioni avverse sono correlate alla dose ed alla esposizione. L’aumento può essere maggiore in singoli pazienti con genotipo metabolizzatore lento del CYP2D6. Il pretrattamento con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha portato nei volontari sani ad un aumento dell’80 % della AUC media di gefitinib. In situazioni di trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 il paziente deve essere attentamente controllato per le reazioni avverse a gefitinib.

Non ci sono dati sul trattamento concomitante con inibitori del CYP2D6, ma inibitori potenti di questo enzima potrebbero causare un aumento di circa 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di gefitinib nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). Se è iniziato un trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP2D6, il paziente deve essere attentamente controllato per le reazioni avverse.

Principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib

Le sostanze che sono degli induttori dell’attività del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo e diminuire le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di IRESSA. Farmaci concomitanti che inducono il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) devono essere evitati. Il pretrattamento con rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) nei volontari sani ha ridotto l’AUC media di gefitinib dell’83 % (vedere paragrafo 4.4).

Le sostanze che causano un innalzamento significativamente sostenuto del pH gastrico possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di gefitinib e quindi ridurre l’efficacia di IRESSA. Alte dosi di antiacidi a breve durata d’azione possono avere un effetto simile se assunti con regolarità vicini al tempo di somministrazione del gefitinib. Nei volontari sani la somministrazione concomitante di gefitinib con ranitidina ad una dose che ha causato innalzamento sostenuto del pH gastrico ³ 5, sono risultati in una ridotta AUC media del 47 % (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Principi attivi che possono avere le loro concentrazioni plasmatiche alterate da gefitinib

Gli studi in vitro hanno mostrato che gefitinib ha un potenziale limitato di inibire il CYP2D6. In uno studio clinico in pazienti gefitinib è stato co-somministrato con metoprololo (un substrato del CYP2D6). Questo è risultato in un aumento del 35% nell’esposizione a metoprololo. Tale incremento potrebbe potenzialmente essere rilevante per i substrati del CYP2D6 con stretto indice terapeutico. Quando l’uso di substrati del CYP2D6 è considerato in combinazione con gefitinib, una modifica della dose del substrato del CYP2D6 deve essere considerata specialmente per i prodotti con una stretta finestra terapeutica.

In vitro gefitinib inibisce il trasportatore di proteina BCRP, ma la rilevanza clinica di questa evidenza non è nota.

Altre interazioni potenziali

Episodi di innalzamento dell’INR e/o casi di sanguinamento sono stati riportati in alcuni pazienti che assumevano in concomitanza warfarin (vedere paragrafo 4.4).

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Effetti indesiderati

Nell’insieme di dati aggregati degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con IRESSA) le reazioni avverse da farmaci (ADRs) più frequentemente riportate, verificatesi in più del 20 % dei pazienti, sono diarrea e reazioni cutanee (compresi: rash, acne, pelle secca e prurito). Le ADRs si verificano di solito entro il primo mese di terapia e sono generalmente reversibili. Circa l’8 % dei pazienti ha riportato una reazione avversa grave (Criteri Comuni di Tossicità, (CTC) grado 3 o 4). Circa il 3 % dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di un’ADR.

La malattia interstiziale polmonare (ILD) si è verificata nell’1,3 % dei pazienti, spesso in forma grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale.

Il profilo di sicurezza presentato in Tabella 1 si basa sul programma di sviluppo clinico e sull’esperienza derivante dalla commercializzazione di gefitinib. Nella tabella 1, le reazioni avverse sono state assegnate alle classi di frequenza sulla base dell’incidenza delle segnalazioni di eventi avversi comparabili in un insieme di dati aggregati provenienti dagli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con IRESSA).

Le frequenze dell’occorrenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse

Reazioni avverse secondo classificazione organo/sistema e frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Anoressia, lieve o moderata (grado CTC 1 o 2).
Patologie dell'occhio Comune Congiuntivite, blefarite e secchezza oculare*, principalmente lieve (grado CTC 1).
Non comune Erosione corneale, reversibile e talvolta associata a crescita aberrante delle ciglia.
Patologie vascolari Comune Emorragia, come epistassi ed ematuria.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Malattia interstiziale polmonare (1,3 %), spesso grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale.
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, principalmente lieve o moderata (grado CTC 1 o 2).
Vomito, principalmente lieve o moderato (grado CTC 1 o 2).
Nausea, principalmente lieve (grado CTC 1).
Stomatite, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
Comune Disidratazione, secondaria a diarrea, nausea, vomito o anoressia.
Secchezza delle fauci*, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
Non comune Pancreatite
Patologie epatobiliari Molto comune Innalzamento dell’alanina aminotrasferasi, principalmente da lieve a moderata.
Comune Innalzamento dell’aspartato aminotranferasi, principalmente da lieve a moderata. Innalzamento della bilirubina totale, principalmente da lieve a moderata.
Rare Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Reazioni cutanee, principalmente un rash pustoloso lieve o moderato (grado CTC 1 o 2), talvolta con prurito e pelle secca, su una base eritematosa.
Comune Patologia ungueale
Alopecia
Non comune Reazioni allergiche**, inclusi angioedema e orticaria
Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson ed eritema multiforme
Patologie renali e urinarie Comune Aumenti asintomatici dei valori ematici della creatinina
Proteinuria
Patologie sistemiche Molto comune Astenia, prevalentemente lieve (grado CTC 1).
Comune Piressia

La frequenza delle ADRs correlate a valori di laboratorio fuori norma si basano su pazienti con un cambiamento nel valore basale di 2 o più gradi di CTC nei parametri dei relativi laboratori.

*Questo evento può verificarsi in associazione ad altre situazioni di secchezza (principalmente reazioni cutanee) osservate con IRESSA.

**L’incidenza totale di eventi avversi riguardanti reazioni allergiche riportata nell’analisi aggregata degli studi ISEL, INTEREST e IPASS è risultata dell’1,5 % (36 pazienti). Quattordici dei 36 pazienti sono stati esclusi dalla frequenza riportata, in quanto le relative segnalazioni contenevano sia evidenza di eziologia non allergica sia di reazione allergica risultante dal trattamento con un altro prodotto medicinale.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)

Nello studio INTEREST, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata l’1,4 % (10 pazienti) nel gruppo gefitinib verso l’1,1 % (8 pazienti) nel gruppo docetaxel. Un evento tipo ILD è risultato fatale, e questo si è verificato in un paziente che riceveva gefitinib.

Nello studio ISEL l’incidenza degli eventi di tipo ILD nella popolazione complessiva è stata approssimativamente dell’1 % in entrambi i bracci di trattamento. La maggior parte degli eventi di tipo ILD riportati derivava da pazienti di etnia asiatica e l’incidenza della ILD nei pazienti asiatici in trattamento con gefitinib e quelli che assumevano placebo è stata simile, rispettivamente pari a circa il 3 e il 4 %. Un evento di tipo ILD è risultato fatale e ciò si è verificato in un paziente trattato con placebo.

In uno studio di sorveglianza post-marketing condotto in Giappone (3350 pazienti) il tasso di eventi di tipo ILD riportato nei pazienti trattati con gefitinib è stato del 5,8 %. La proporzione degli eventi tipo ILD con esito fatale è stata del 38,6 %.

In uno studio clinico di fase III in aperto (IPASS) di confronto tra IRESSA e la doppietta chemioterapica carboplatino/paclitaxel come trattamento di prima linea in 1217 pazienti condotto in Asia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata del 2,6 % nel braccio di trattamento con IRESSA verso 1,4 % nel braccio di trattamento con carboplatino/paclitaxel.

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Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati riguardanti l’uso di gefitinib in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nell’uomo il rischio potenziale è sconosciuto. IRESSA non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario, e le donne in età fertile devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza durante la terapia.

Non è noto se gefitinib è secreto nel latte umano. Gefitinib e i metaboliti di gefitinib si sono accumulati nel latte di ratte in allattamento (vedere paragrafo 5.3). IRESSA è controindicato durante l’allattamento e di conseguenza l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con IRESSA (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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