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ALTRI ANTINEOPLASTICI

IRINOTECAN SANDOZ

FL15ML 300MG

SANDOZ SpA

Descrizione prodotto

IRINOTECAN SANDOZ*FL15ML 300MG

Principio attivo

IRINOTECAN CLORIDRATO TRIIDRATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

310.75


Codice ATC livello 5:
L01XX19

Codice AIC:
39911108


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Irinotecan Sandoz GmbH è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma colorettale avanzato:

in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico nei pazienti non sottoposti in precedenza a chemioterapia per la malattia avanzata.

In monoterapia nei pazienti che non hanno risposto ad un regime terapeutico contenente 5-fluorouracile.

Irinotecan Sandoz GmbH in associazione con cetuximab è indicato nel trattamento dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimente il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con K-RAS wild type, non trattati in precedenza per la malattia metastatica o che abbiano fallito la risposta ad una terapia citotossica comprendente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).

Irinotecan Sandoz GmbH in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan Sandoz GmbH in associazione con capecitabina con o senza bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico.

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Composizione

Un (1) ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalente a 17,33 mg di irinotecan.

Un flaconcino da 2 ml contiene 40 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Un flaconcino da 5 ml contiene 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Un flaconcino da 7,5 ml contiene 150 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Un flaconcino da 15 ml contiene 300 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Un flaconcino da 25 ml contiene 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato.

Eccipienti Questo medicinale contiene sorbitolo E420 (45 mg/ml) e meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose ovvero è sostanzialmente privo di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Sorbitolo E420

Acido lattico

Sodio idrossido (per la correzione del pH a 3,5)

Acqua per iniezioni

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Controindicazioni

- Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o ostruzione intestinale (vedere paragrafo 4.4)

- Anamnesi di grave ipersensibilità all’irinotecan o a uno qualsiasi degli eccipienti.

- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.4 e 4.6).

- Livelli di bilirubina >3 volte l'ULN (vedere paragrafo 4.4).

- Grave insufficienza midollare.

- Performance status OMS >2.

- Assunzione contemporanea di iperico (vedere paragrafo 4.5).

- Per ulteriori controindicazioni riferibili al cetuximab o bevacizumab o capecitabina consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di ciascun farmaco.

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Posologia

Medicinale da somministrare solo a soggetti adulti. Dopo la diluizione, la soluzione di Irinotecan Sandoz GmbH per infusione deve essere iniettata in un vaso centrale o periferico.

Dosaggio raccomandato

Monoterapia (per pazienti già trattati in precedenza)

La dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m² somministrati tramite infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni tre settimane (vedere di seguito "Modo di somministrazione" e i paragrafi 4.4 e 6.6).

Terapia di associazione (per pazienti non trattati in precedenza)

La sicurezza e l'efficacia dell'irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5FU) e acido folinico (AF) è stata stabilita con l'applicazione del seguente schema di somministrazione (vedere paragrafo 5.1):

irinotecan più 5FU/AF ogni due settimane.

La dose raccomandata di irinotecan è 180 mg/m² somministrati tramite infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti una volta ogni 2 settimane, seguita dall'infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e il modo di somministrazione contemporanea di cetuximab, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cetuximab.

Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del regime precedente contenente il farmaco. L'irinotecan deve essere somministrato non prima di 1 ora dal termine dell'infusione di cetuximab.

Per la posologia e il modo di somministrazione del bevacizumab, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.

Per la posologia e il metodo di somministrazione dell'associazione con capecitabina consultare il capitolo 5.1 e far riferimento ai capitoli pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Correzione del dosaggio

L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi siano rientrati ad un grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e dopo la completa scomparsa della diarrea associata al trattamento.

All'inizio di una successiva infusione del farmaco, la dose di irinotecan (e del 5FU quando pertinente) deve essere diminuita in rapporto agli eventi avversi più gravi comparsi con l'infusione precedente. Il trattamento deve essere posticipato di 1 o 2 settimane per consentire il recupero dagli eventi avversi indotti dalla terapia.

Qualora si manifestino gli eventi avversi indicati di seguito, è necessario ridurre la dose del farmaco (irinotecan e/o 5FU quando pertinente) del 15-20%:

- tossicità ematologica [neutropenia di grado 4, neutropenia febbrile (neutropenia di grado 3-4 e febbre di grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)].

- Tossicità non ematologica (grado 3-4).

Seguire le indicazioni per la correzione del dosaggio di cetuximab in associazione con Irinotecan Sandoz GmbH contenute nel relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Per la correzione della dose di bevacizumab in associazione con irinotecan/5FU/AF far riferimento, parimenti, al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto.

In associazione con capecitabina nei pazienti di 65 anni ed oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale della capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina). Far inoltre riferimento anche alle raccomandazioni sulla correzione della dose nei regimi di associazione fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.

Durata della terapia

La terapia con l’irinotecan deve essere continuata fino al manifestarsi di una oggettiva progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Monoterapia. Nei pazienti con performance status 2 la dose iniziale di irinotecan deve essere determinata sulla base dei livelli di bilirubina totale [fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN)]: in questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiore al 50%, la clearance dell'irinotecan subisce, infatti, una diminuzione (vedere paragrafo 5.2), con un conseguente maggior rischio di tossicità ematologica. È necessario, pertanto, che i pazienti siano sottoposti ad un monitoraggio settimanale dei valori emocromocitometrici completi.

- Nei soggetti con valori della bilirubina fino a 1,5 volte l'ULN, la dose raccomandata di irinotecan è 350 mg/m².

- Nei soggetti con valori della bilirubina da 1,5 a 3 volte l'ULN, la dose raccomandata di irinotecan è 200 mg/m².

- Nei pazienti con valori della bilirubina oltre 3 volte l'ULN, il trattamento con l’irinotecan non deve essere effettuato (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza epatica trattati con terapie di associazione dell’irinotecan con altri farmaci.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poiché non sono stati condotti studi sull'impiego dell’irinotecan nei pazienti con insufficienza renale, l'uso del farmaco in questa popolazione di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Anziani

Non sono stati effettuati studi specifici sulla farmacocinetica del medicinale negli anziani, nei quali, tuttavia, la dose da somministrare deve essere individuata con cautela a causa del più frequente deterioramento delle loro funzioni biologiche. Questa categoria di pazienti deve essere sottoposta a un monitoraggio più attento (vedere paragrafo 4.4).

Bambini

L’irinotecan non deve essere utilizzato nei bambini.

Modo di somministrazione

L’irinotecan è un farmaco citotossico, pertanto per le informazioni inerenti la diluizione e le particolari precauzioni per lo smaltimento e la manipolazione vedere il paragrafo 6.6.

L’irinotecan non deve essere somministrato tramite bolo endovenoso o infusione endovenosa di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

Durata della terapia

La terapia con l’irinotecan deve essere continuata fino al manifestarsi di un'oggettiva progressione della malattia o di una tossicità intollerabile.

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Avvertenze e precauzioni

L'impiego dell’irinotecan deve essere ristretto ai reparti specializzati nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve avvenire solamente sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso della chemioterapia antineoplastica.

In considerazione della natura e dell'incidenza degli eventi avversi, l’irinotecan sarà prescritto nei casi descritti di seguito solo dopo attenta valutazione dei benefici attesi in rapporto ai possibili rischi:

- pazienti con un fattore di rischio, specialmente quelli con un performance status (OMS) = 2.

- Rari casi di pazienti ritenuti non in grado di osservare le raccomandazioni sulla gestione degli eventi avversi (necessità di un trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all'assunzione di un elevato quantitativo di liquidi all'insorgere della diarrea tardiva), per i quali si raccomanda una rigida sorveglianza ospedaliera.

Quando l’irinotecan è utilizzato in monoterapia, la prescrizione abituale prevede uno schema di somministrazione ogni 3 settimane. Tuttavia nei pazienti che possono necessitare di un follow-up più ravvicinato o che sono particolarmente a rischio di grave neutropenia, è possibile considerare una somministrazione settimanale (vedere paragrafo 5.1)

Diarrea tardiva

I pazienti devono essere informati del rischio d'insorgenza di diarrea tardiva che può comparire oltre le 24 ore dalla somministrazione dell'irinotecan o in qualsiasi momento prima del ciclo successivo. Per quanto riguarda la monoterapia, il tempo mediano alla prima emissione di feci liquide è stato di 5 giorni dall'infusione dell’irinotecan. In tale evenienza i pazienti devono informare rapidamente il medico e iniziare immediatamente la terapia adeguata.

I soggetti con un maggior rischio di diarrea sono quelli sottoposti a precedente radioterapia pelvica/addominale, quelli con iperleucocitosi al basale, quelli con performance status 2 e i soggetti di sesso femminile. Se non adeguatamente trattata, la diarrea può essere potenzialmente fatale soprattutto nei pazienti con concomitante neutropenia.

Alla prima comparsa di feci liquide, il paziente deve iniziare ad assumere elevati quantitativi di liquidi contenenti elettroliti e avviare immediatamente un'adeguata terapia antidiarroica che sarà prescritta presso il reparto ospedaliero in cui è stata effettuata la somministrazione dell’irinotecan. Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti devono procurarsi quanto prima i farmaci prescritti in modo da poter trattare la diarrea non appena si manifesti e devono altresì informare il loro medico o il reparto che si occupa della terapia con l’irinotecan, quando/se la diarrea compare.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato consiste nell'assunzione di loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima dose e poi 2 mg ogni 2 ore) che deve essere continuata per 12 ore dopo l'ultima emissione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperamide deve essere somministrata per più di 48 ore consecutive a queste dosi (a causa del rischio di ileo paralitico), né per meno di 12 ore.

Qualora la diarrea si associ a grave neutropenia (conta dei neutrofili < 500 cell/mm³), alla terapia antidiarroica deve essere aggiunto un antibiotico ad ampio spettro

Nei casi descritti di seguito si richiede che oltre alla somministrazione di antibiotici si provveda al trattamento della diarrea in regime di ricovero:

- diarrea associata a febbre

- diarrea grave (che necessiti di idratazione per via endovenosa)

- diarrea di durata superiore a 48 ore dopo la somministrazione della loperamide ad alte dosi

La loperamide non deve essere somministrata a scopo profilattico, neanche ai pazienti che siano incorsi in una diarrea tardiva nei precedenti cicli terapici.

Nei pazienti che abbiano manifestato una diarrea grave, si raccomanda una riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Durante la terapia con l’irinotecan si raccomanda di effettuare un monitoraggio settimanale tramite esame emocromitometrico completo. I pazienti devono essere consapevoli del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile, in particolare, (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000 cell/mm³) deve essere trattata con urgenza in regime ospedaliero con la somministrazione di un antibiotico ad ampio spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che abbiano manifestato gravi eventi ematologici, si raccomanda una riduzione della dose della somministrazione successiva (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con grave diarrea hanno un maggior rischio di infezioni e tossicità ematologica e devono essere sottoposti ad esami emocromocitometrici completi.

Insufficienza epatica

All'ingresso e prima di ogni ciclo devono essere effettuati gli esami per il controllo della funzionalità epatica.

Nei pazienti con livelli di bilirubina compresi tra 1,5 e 3 volte l'ULN deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo a causa della diminuzione della clearance dell'irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto dell'aumento del rischio di tossicità ematologica in questa popolazione. L'irinotecan non deve essere pertanto somministrato ai pazienti con valori della bilirubina >3 volte l'ULN (vedere paragrafo 4.3).

Nausea e vomito

Prima dell'avvio di ogni trattamento con l’irinotecan si raccomanda la somministrazione di una terapia antiemetica profilattica in quanto nausea e vomito sono stati segnalati di frequente. I pazienti con vomito associato a diarrea tardiva devono essere ricoverati quanto prima per essere sottoposti al trattamento adeguato.

Sindrome colinergica acuta

In caso di manifestazione di sindrome colinergica acuta (definita dalla comparsa di diarrea precoce e numerosi altri sintomi tra cui sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), somministrare atropina solfato (250 mcg per via sottocutanea) a meno di controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Applicare cautela nel trattamento dei pazienti con asma. Nei soggetti che abbiano evidenziato una grave e acuta sindrome colinergica, con la somministrazione delle successive dosi di irinotecan si raccomanda l'impiego di atropina solfato a scopo profilattico.

Patologie respiratorie

Durante la terapia con Irinotecan Sandoz GmbH si è potuta osservare la non frequente manifestazione di una malattia polmonare interstiziale sotto forma di infiltrati polmonari, che può essere fatale. I fattori di rischio che possono essere associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l'uso di farmaci pneumotossici, la radioterapia e i fattori stimolanti le colonie. I pazienti con fattori di rischio devono pertanto essere attentamente monitorati per l'insorgenza di sintomi respiratori sia prima che dopo la terapia con l'irinotecan.

Anziani

A causa del più frequente deterioramento delle funzioni biologiche e in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani è necessario adoperare cautela nella scelta della dose dell’irinotecan (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con ostruzione intestinale

I pazienti con ostruzione intestinale non devono essere sottoposti alla terapia con l’irinotecan fino a quando l'ostruzione non si sia risolta (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Pazienti con riduzione dell'attività dell'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT)

Una via metabolica per l'inattivazione del metabolita attivo dell'irinotecan SN-38 è la glucuronidazione nel suo glucuronide inattivo SN-38 (SN-38G) da parte dell'enzima uridina difosfato glucuroniltransferasi 1A1 (UGT1A1). L'attività dell'UGT1A1 è ridotta negli individui con polimorfismi dell'UGT1A1*28 o carenza congenita dell'UGT1A1 (sindrome di Crigler-Najjar di tipo 1 e 2). I dati risultanti da una metanalisi indicano che i soggetti omozigoti per l'allele UGT1A1*28, hanno un maggior rischio di tossicità ematologica (grado III-IV) correlata alla somministrazione dell'irinotecan a dosi moderate o elevate (>150 mg/m²), per cui la relazione tra il genotipo UGT1A1 e l'insorgenza della diarrea indotta dall'irinotecan non può essere esclusa.

Nel caso della somministrazione di 20 mg/ml di irinotecan a pazienti che si sanno essere omozigoti per il polimorfismo dell'UGT1A1*28, è necessario utilizzare la dose iniziale abituale, tuttavia, sulla base della relazione tra il genotipo e la tossicità ematologica, i soggetti che sono identificati come omozigoti per l'UGT1A1*28 devono essere intensamente monitorati per l'insorgenza di ematotossicità. Qualora, durante i cicli precedenti, i pazienti siano incorsi in una tossicità ematologica intollerabile, è possibile considerare una riduzione posologica del farmaco la cui esatta dimensione per questa popolazione di pazienti non è tuttavia nota, un aspetto che rende necessario valutare la necessità di successive correzioni in rapporto alla tolleranza del trattamento manifestata dal singolo soggetto.

Altro

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere il farmaco.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol sodio (23 mg) per dose ovvero è sostanzialmente privo di sodio.

Nei pazienti che hanno manifestato episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito o sepsi, sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria.

Durante e per almeno tre mesi dopo l'interruzione del trattamento è necessario che i pazienti adottino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante dell'irinotecan con un potente inibitore (ad es. ketoconazolo) o induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, iperico) del CYP3A4 può alterare il metabolismo dell'irinotecan e deve pertanto essere evitata (vedere paragrafo 4.5)

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Interazioni

L'interazione dell’irinotecan con i bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l'irinotecan ha attività anticolinesterasica, i farmaci con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare causato dagli agenti non depolarizzanti.

Numerosi studi hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di farmaci anticonvulsivanti che inducono l'attività del CYP3A (ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una riduzione dell'esposizione all'irinotecan, all'SN-38 e all'SN-38 glucuronide e a ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di tali farmaci anticonvulsivanti si sono riflessi in una diminuzione dell'AUC dell'SN-38 e SN-38G del 50% o superiore. Oltre all'induzione enzimatica del citocromo P450 3A, infine, un ruolo importante nella riduzione dell'esposizione all'irinotecan e ai suoi metaboliti, può essere svolto dal potenziamento della glucuronidazione e dalla maggiore escrezione biliare.

In uno studio è stato evidenziato che, rispetto alla monoterapia, la co-somministrazione dell'irinotecan con ketoconazolo ha causato una diminuzione dell'AUC dell'APC dell'87% e ad un aumento dell'AUC dell'SN-38 del 109%.

Deve inoltre essere osservata cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci per inibire (ad es. il ketoconazolo) o indurre (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) il metabolismo mediato dal citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante dell'irinotecan con un inibitore/induttore di questa via metabolica può alterare il metabolismo dell'irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5) in cui l'irinotecan (350 mg/m²) è stato co-somministrato con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) 900 mg, è stata osservata una diminuzione del 42% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo dell'irinotecan SN-38. Poiché, pertanto, l’erba di San Giovanni diminuisce i livelli plasmatici dell'SN-38, la somministrazione contemporanea di erba di San Giovanni con l'irinotecan deve essere evitata (vedere paragrafo 43).

Per contro, la co-somministrazione del 5FU/AF nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica dell'irinotecan.

Non vi sono inoltre evidenze che il profilo di sicurezza dell'irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

In uno studio è emerso che le concentrazioni di irinotecan nei pazienti sottoposti alla terapia con la combinazione irinotecan/5FU/AF da sola e in associazione con bevacizumab si sono dimostrate simili. In un sottogruppo di soggetti (circa 30 per braccio di trattamento) sono poi state analizzate le concentrazioni dell'SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan le quali si sono rivelate in media più alte del 33% nei pazienti sottoposti alla terapia con la combinazione irinotecan/5FU/AF in associazione con bevacizumab rispetto alla terapia con la combinazione irinotecan/5FU/AF da sola. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità intersoggetto e della limitatezza del campione, non è sicuro se l'incremento dei livelli di SN-38 osservato sia stato dovuto al bevacizumab. Lo studio ha inoltre evidenziato un piccolo aumento degli eventi avversi di diarrea e leucopenia. Tra i pazienti sottoposti alla terapia con irinotecan/5FU/AF in associazione con bevacizumab è stato inoltre attuato un numero superiore di riduzioni della dose.

I pazienti che sviluppano neutropenia, leucopenia o diarrea grave con l'associazione bevacizumab più irinotecan devono ricevere una modifica della dose come specificato nel paragrafo 4.2 "Posologia e modo somministrazione".

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Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono all'irinotecan. Non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza dell'irinotecan sia influenzato dal cetuximab o vice versa. Nell'associazione con cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati segnalati sono stati quelli previsti per il cetuximab (come ad es. 88% di eruzioni acneiformi). Per le informazioni sugli eventi avversi dell'associazione con cetuximab, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quest'ultimo.

Per le informazioni sugli eventi avversi dell'associazione con bevacizumab, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quest'ultimo.

Le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti trattati con capecitabina più irinotecan oltre a quelle osservate nella monoterapia con capecitabina o osservate ad una classe di frequenza più elevata rispetto alla monoterapia con capecitabina, comprendono: molto comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; comuni, reazioni avverse di tutti i gradi: reazioni di ipersensibilità, infarto/ischemia cardiaca; comuni, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia febbrile Per le informazioni complete sulle reazioni avverse indotte dalla capecitabina, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per questo specifico farmaco.

Le reazioni avverse di grado 3 e 4 osservate nei pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan e bevacizumab oltre a quelle osservate nella monoterapia con capecitabina o osservate ad una classe di frequenza più elevata rispetto alla monoterapia con capecitabina, comprendono: comuni, reazioni avverse di grado 3 e 4: neutropenia, embolia/trombosi, ipertensione e infarto/ischemia cardiaca. Per le informazioni complete sulle reazioni avverse indotte dalla capecitabina e bevacizumab, far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina e del bevacizumab.

I seguenti eventi avversi considerati possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione dell’irinotecan sono stati segnalati in 765 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e in 145 pazienti trattati con l’irinotecan in associazione con 5FU/AF ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Gli effetti indesiderati più frequenti sono diarrea precoce e tardiva, neutropenia, anemia, trombocitopenia, alopecia e febbre in assenza di infezione.

Gli effetti indesiderati gravi e le tossicità dose-limitanti che richiedono un intervento medico immediato sono diarrea precoce e tardiva che può essere grave e refrattaria, neutropenia, nausea e/o vomito e difficoltà respiratorie.

Frequenza stimata: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1000) e molto rari (<1/10.000).

Infezioni e infestazioni

Non comuni. Insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria nei pazienti con sepsi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante che si è dimostrato di natura reversibile e non cumulativa con una mediana di giorni al nadir di 8 giorni a prescindere dall'utilizzo del farmaco in monoterapia o in associazione.

Monoterapia

Molto comuni. È stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti e in forma grave nel 22,6% dei soggetti (conta dei neutrofili <500 cell/mm³). Dei cicli valutabili il 18% evidenziava una conta dei neutrofili al di sotto di 1000 cell/mm³, con un 7,6% con valori inferiori a 500 cell/mm³. Il ripristino dei valori normali è stato ottenuto solitamente entro il giorno 22.

È stata segnalata anemia nel 58,7% circa dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).

Si sono verificati episodi infettivi nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli).

Comuni. Febbre senza grave neutropenia nel 6,2% dei pazienti e nell'1,7% dei cicli. Episodi infettivi associati a grave neutropenia nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli) con 2 casi di decesso.

È stata osservata trombocitopenia (< 100.000 cell/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell'1,8% dei cicli con conta delle piastrine 50.000 cell/mm³ rispettivamente nello 0,9% e nello 0,2% dei cicli. In quasi tutti i pazienti i valori sono ritornati nell’intervallo di normalità entro il giorno 22.

Terapia di associazione

Molto comuni. È stata osservata neutropenia nell'82,5% dei pazienti e in forma grave nel 9,8% dei soggetti (conta dei neutrofili <500 cell/mm³). Dei cicli valutabili, il 67,3% ha evidenziato una conta dei neutrofili al di sotto di 1000 cell/mm³ con un 2,7% con valori inferiori a 500 cell/mm³. Il ripristino dei valori normali è stato ottenuto solitamente entro il giorno 7-8.

È stata segnalata anemia nel 97,2% circa dei pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).

È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cell/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stato rilevato nessun caso di trombocitopenia grave (<50.000 cell/mm³).

Comuni. Febbre senza neutropenia grave nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Episodi infettivi nel 2% circa dei pazienti (0,5% dei cicli) con neutropenia grave nel 2,1% circa dei pazienti (0,5% dei cicli) e che hanno causato 1 decesso.

Molto rari. Un (1) caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni. Lievi reazioni allergiche.

Rari. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Patologie del sistema nervoso

Molto rari. Disturbi transitori della parola associati all'infusione dell’irinotecan.

Patologie cardiache

Rari. Ipertensione durante o dopo l'infusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni Malattia polmonare interstiziale manifestatasi con infiltrati polmonari. Effetti precoci quali dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Diarrea tardiva

La diarrea (che si manifesta più di 24 ore dopo la somministrazione) è una tossicità dose-limitante dell’irinotecan.

Monoterapia

Molto comuni. Diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. La diarrea grave è comparsa nel 14% dei cicli valutabili. Il tempo mediano alla prima emissione di feci liquide è stato di 5 giorni dall'infusione di Irinotecan Sandoz GmbH.

Terapia di associazione

Molto comuni. Diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. La diarrea grave è comparsa nel 3,9% dei cicli valutabili.

Non comuni. Casi di colite pseudo-membranosa, uno dei quali documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).

Nausea e vomito

Monoterapia

Molto comuni. Nausea e vomito gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.

Terapia di associazione

Comuni. Incidenza inferiore di vomito e nausea grave (rispettivamente 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Disidratazione

Comuni. Episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito.

Non comuni. Nei pazienti che hanno manifestato episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardio-circolatoria.

Altre patologie gastrointestinali

Comuni. Stipsi correlata all’irinotecan e/o alla loperamide così suddivisa:

• monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

• terapia di associazione: nel 3,4% dei pazienti

Non comuni. Ostruzione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale.

Rari Colite, tra cui tiflite, colite ulcerosa e ischemica e perforazione intestinale.

Casi di pancreatite sintomatica o asintomatica associati alla terapia con l'irinotecan.

Altri effetti lievi tra cui anoressia, dolore addominale e mucosite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni. Alopecia reversibile.

Non comuni. Lievi reazioni cutanee.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni. Febbre in assenza di infezione e senza grave neutropenia concomitante nel 12% dei pazienti sottoposti a monoterapia.

Comuni. Sindrome colinergica acuta: grave sindrome colinergica acuta transitoria nel 9% dei pazienti sottoposti a monoterapia e nell'1,4% dei pazienti trattati con la terapia di associazione I sintomi principali sono stati identificati nella diarrea precoce e in vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, alterazioni della vista, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione durante o entro le prime 24 ore dall'infusione dell’irinotecan. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4):

Grave astenia in meno del 10% dei pazienti sottoposti a monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia di associazione, la cui relazione causale con l’irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Febbre in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia di associazione.

Non comuni. Lievi reazioni nella sede dell'infusione.

Patologie dell'apparato muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Rari. Effetti precoci quali contrazioni muscolari o crampi e parestesia.

Esami diagnostici

Molto comuni. Livelli sierici transitori (grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina, o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche progressive durante la somministrazione della terapia di associazione.

Comuni. Transitori incrementi lievi-moderati (grado 1 e 2) dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1%, 1,8% dei pazienti in assenza di metastasi epatiche progressive durante la somministrazione della monoterapia. Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina nel 7,3% dei pazienti. Livelli sierici transitori di bilirubina di grado 3 nell'1% dei pazienti sottoposti alla terapia di associazione. Nessuna manifestazione di grado 4.

Rari. Ipokaliemia e iponatremia correlate soprattutto a diarrea e vomito.

Molto rari. Aumenti dell'amilasi e/o lipasi.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso dell’irinotecan nelle pazienti in gravidanza. L'irinotecan ha tuttavia dimostrato di essere embriotossico, fetotossico e teratogeno nei ratti e nei conigli e pertanto non deve essere usato durante la gestazione (vedere il paragrafo 4.3 e 4.4).

Donne in età fertile/contraccezione

Alle donne in età fertile in trattamento con l’irinotecan deve essere raccomandato di evitare di incorrere in una gravidanza e di avvertire immediatamente il proprio medico qualora ciò dovesse verificarsi.

Durante e per almeno tre mesi dopo la terapia gli uomini e le donne in età fertile devono adottare adeguate misure contraccettive.

Allattamento

Il 14C-irinotecan è stato individuato nel latte delle femmine di ratto in fase di allattamento. Non è noto se l'irinotecan sia escreto nel latte materno umano, di conseguenza, a causa dei potenziali eventi avversi nei neonati allattati, l'allattamento deve essere interrotto per tutta la durata della terapia (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Tenere il flaconcino all'interno dell'imballaggio esterno al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere il paragrafo 6.3.

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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