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IMMUNOSTIMOLANTI

NIVESTIM

SC EV 1SIR 48MU 0,5ML

HOSPIRA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

NIVESTIM*SC EV 1SIR 48MU 0,5ML

Principio attivo

FILGRASTIM

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

IMMUNOSTIMOLANTI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

147.99


Codice ATC livello 5:
L03AA02

Codice AIC:
40158077


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Filgrastim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Filgrastim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Filgrastim è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 109/l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate.

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Composizione

Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 96 milioni di unità [MU] (960 mcg ) di filgrastim*.

Ogni siringa preriempita contiene 48 milioni di unità (MU) (480 mcg ) di filgrastim in 0,5 ml (0.96 mg/ml).

* fattore ricombinante metioninico stimolante le colonie granulocitarie [GCSF]) prodotto in Escherichia Coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente(i) con effetto noto: ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Acido acetico, glaciale

Idrossido di sodio

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

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Posologia

La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con G–CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia–ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die. La prima dose di filgrastim non deve essere somminsitrata prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Filgrastim può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o tramite infusione endovenosa quotidiana diluito in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione).

Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze ottenute da uno studio con somministrazione di dosi singola che l’uso endovenoso possa ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è nota. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. Negli studi clinici randomizzati, sono state utilizzate dosi di 230 mcg /m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg /kg/die) per via sottocutanea.

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei nuetrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri potrebbe raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1–2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapuetica proloungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti oppure di 24 ore, oppure di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die somministrata per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione per infusione glucosata 50 mg/ml (5%) (vedere paragrafo 6.6).

La prima dose di Filgrastim deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall’infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta dei neutrofili Aggiustamento posologico di Filgrastim
> 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi Ridurre a 0,5 MU/kg/die
Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi Sospendere Filgrastim
Se l’ANC scende a valori < 1,0 x 109/l durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per infusione sottocutanea continua di 24 ore oppure per iniezione sottocutanea singola giornaliera per 5 – 7 giorni consecutivi. Per l’infusione filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione (vedere paragrafo 6.6). Programmazione delle leucaferesi: spesso sono sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all’ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die da somministrarsi per iniezione sottocutanea giornalmente dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) nei donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche, filgrastim deve essere somministrato a dosi sottocutanee di 10 mcg /kg/die per 4 – 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106CD34+cellule/kg di peso corporeo del ricevente.

Nei pazienti affetti da neutropenia cronica grave

Neutropenia congenita: la dose raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg )/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi frazionate.

Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi frazionate.

Aggiustamenti posologici: Filgrastim deve essere somministrato giornalmente per via sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/l. Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una a due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente ogni 1–2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg /kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 mcg /kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata dimostrata.

Nei pazienti con infezione da HIV

Reversione della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 microgrammo)/kg/die somministrati giornalmente per iniezione sottocutanea con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta una conta dei nuetrofili normale (ANC > 2,0 x109/l). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.

In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per ottenere la reversione della neutropenia.

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un aggiustamento posologico iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 mcg )/die per via sottocutanea. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici, a seconda dell’ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 mcg )/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l, con una frequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 109/l.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con filgrastim è stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche per questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica dimostrano che il suo profile farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (NCG) e patologie maligne

Negli studi clinici il sessantacinque percento dei pazienti trattati a causa di una NCG è stato di età inferiore a 18 anni. In questa fascia di età, compredente soprattutto pazienti con neutropenia congenita, l’efficacia è stata dimostrata. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di una neutropenia cronica grave.

I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima dell’uso vedere paragrafo 6.6.

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Avvertenze e precauzioni

Avvertenze speciali

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime posologico standard.

Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da neutropenia congenita grave (sindrome di Kostman) con anomalie citogenetiche.

Proliferazione di cellule maligne

GCSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di Filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate.

Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole (t(8;21), t(15;17), e inv(16)) non sono state dimostrate.

Altre precauzioni speciali

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

In seguito a somministrazione di G–CSF sono state descritte rare reazioni avverse a carico dei polmoni (> 0,01% e <0,1%), in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrazioni polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrazioni polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da stress respiratorio dell’adulto (ARDS). Filgrastim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Precauzioni speciali nei pazienti oncologici

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/l. Non sono stati osservati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/l dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/l.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.

E’ stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Altre precauzioni speciali

Non è stato studiato l’effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con G–CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l’ospite, GvHD che decessi (vedere paragrafo 5.1).

Casi accertati di Intolleranza Ereditaria al Fruttosio (HFI)

Filgrastim contiene sorbitolo come eccipiente alla concentrazione di 50 mg/ml. E’ improbabile che quale conseguenza del trattamento con filgrastim da solo venga infusa una quantità tale di sorbitolo da causare una significativa tossicità clinica nei pazienti suscettibili. Tuttavia, è necessaria cautela nei pazienti affetti da HFI.

Non è stato definito l’effetto di filgrastim sulla malattia del GvHD.

L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell’osso. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei referti ossei.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Mobilizzazione

Non vi sono studi radomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all’interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 CD34+cellule/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici ematiche periferiche, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di 2,0 x 106 CD34+cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o >60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 109/l attribuiti alla procedura di leucaferesi.

Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 109/l.

Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi.

La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x109/l.

I donatori che ricevono G–CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Dopo l’uso di G–CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto.

Il follow–up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicuare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito a somministrazione di G–CSF, nei donatori sani (e nei pazienti) è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi molto rari, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.

Nell’esperienza post–marketing, molto raramente sono stati segnalati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazioni polmonari, dispnea e ipossia) nei donatori normali dopo utilizzo di altri prodotti medicinali a base di filgrastim. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o accertati, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con filgrastim e fornita l’assistenza medica necessaria.

Precauzioni speciali in riceventi di cellule progenitrici ematiche periferiche allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Emocromo

La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare duante le prime settimane della terapia con filgrastim. L’interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine <100 x 109/l per un periodo prolungato .

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.

Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra neutropenia cronica grave e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell’inzio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati con attenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano una SMD o una leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti conneutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Altre precauzioni speciali

Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione. E’ stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

In un numero esiguo di pazienti si è verificata ematuria/proteinuria. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate.

Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2–3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 mcg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poichè, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi prodotti medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione

Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.

Precauzioni speciali nell’anemia a cellule falciformi

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nella valutazione dell’utilizzo di filgrastim che deve essere impiegato solo dopo un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Eccipienti

Nivestim contiene sorbitolo. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Contiene anche meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, è cioè essenzialmente "senza sodio".

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Interazioni

La sicurezza e l’efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5–Fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell’ambito di studi clinici.

Poichè il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

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Effetti indesiderati

Nel corso degli studi clinici sono stati esposti a Nivestim 183 pazienti oncologici e 96 volontari sani.

Il profilo di sicurezza di filgrastim osservato in questi studi clinici era consistente con quanto riportato per il prodotto di riferimento utilizzato in questi studi.

Le reazioni avverse elencate di seguito e la loro frequenza sono state osservate dopo trattamento con filgrastim secondo i dati pubblicati.

Le frequenze delle reazioni avverse sono definite secondo le seguenti convezioni:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 a <1/10

Non comune: ≥1/1.000 a <1/100

Raro: ≥1/10.000 a <1/1.000

Molto raro: <1/10.000

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Entro ogni gruppo di frequenza, gli eventi avversi sono presentati in ordine descrescente di gravità.

Nei pazienti oncologici

Negli studi clinici, gli effetti avversi più frequenti attribuibili al filgrastim alla dose raccomandata erano dolore muscoloscheletrico da lievo a moderato, che si manifestavano nel 10%, e grave dolore muscoloscheletrico nel 3% dei pazienti. Il dolore muscoloscheletrico normalmente è controllato con gli analgesici standard. Tra gli eventi avversi meno frequenti si includono le anomalie urinarie in maniera predominante lieve oppure moderata disuria.

Negli studi randomizzati, controllati verso il placebo, il filgrastim non ha aumentato l’incidenza degli eventi avversi associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti indesiderati osservati con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim chemioterapia e placebo/chemioterapia sono stati nausea, vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia, cefalea, tosse eruzioni cutanee, dolore toracico, debolezza generale, mal di gola, stipsi e dolore non specificato.

Alle dosi raccomandate, rispettivamente nel 50%, 35%, 25%, e 10% dei pazienti trattati con filgrastim sono stati segnalati aumenti reversibili, dose dipendente e normalmente da lieve a moderata della lattato–deidrogenasi, della fosfatasi alcalina, dell’acido urico sierico e della gamma–glutamiltranspeptidasi

Occasionalmente sono stati anche segnalati aumenti transitori della pressione ematica, che non richiedeva alcun trattamento clinico.

Nei pazienti trattati con G–CSF sono stati riportati reazioni GvHD e decessi dopo trapianto allogenico del midollo spinale (vedere paragrafo 5.1).

Patologie vascolari, comprendente la malattia veno–occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. Non è stata dimostrata una relazione causale con il filgrastim.

Rari eventi avversi di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattti con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim.

Sono stati descritti casi occasionali di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). Tuttavia, poichè una percentuale significativa di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa alla sindrome di Sweet, una relazione causale con il filgrastim non è stata dimostrata.

In singoli casi è stata riportata un’esacerbazione dell’artrite reumatoide.

Sono stati riportati in alcuni casi rari eventi avversi polmonari che comprendevano la polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrazioni polmonari con insufficienza respiratoria o sindrome da da stress respiratorio dell’adulto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni di tipo allergico, compresa l’anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si manifestavano in pazienti al primo trattamento o al successivo con filgrastim. Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi sono stati descritti casi isolati di crisi falciformi (vedere paragrafo 4.4).

Pseudogotta è stata segnalata in pazienti oncologici trattati con filgrastim.

Classe di sistema e organo Frequenza Effetto avverso
Patologie del metabolismo e della nutrizione Molto comune Aumento di fosfatasi alcalina, di LDH, e di acido urico
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie vascolari Raro Patologie vascolari, Angiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino Comune Tosse, mal di gola
Molto raro Infiltrazioni polmonari
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea/vomito
Comune Stipsi, anoressia, diarrea, mucosite
Patologie epatobiliari Molto comune Aumento della GGT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Alopecia, rash cutaneo
Molto raro Sindrome di Sweet, vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore toracico, dolore muscoloscheletrico
Molto raro Esacerbazione dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie Molto raro Anomalie urinarie
Disturbi sistemici e del sito di somministrazione Comune Stanchezza, debolezza generalizzata
Non comune Dolore non specificato
Molto raro Reazione allergica

Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

L’effetto avverso più comunemente segnalato è stato un dolore muscolo–scheletrico transitorio da lieve a moderato. Leucocitosi (Conta dei Globuli Bianchi (WBC) > 50 x 109/l) è stata segnalata nel 41% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/L) dopo filgrastim ed è stata segnalata leucaferesi nel 35% dei donatori.

Transitori e lievi aumenti della fosfatasi alcalina, della LDH, della SGOT e dell’acido urico sono stati segnalati nei donatori sani trattati con filgrastim che non avevano alcuna sequela clinica.

Molto raramente è stata segnalata un’esacerbazione dei sintomi artritici.

Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche gravi.

Cefalea, ritenuta essere scatenata dal filgrastim, è stata segnalata negli studi sui donatori sani delle PBPC.

Sono stati segnalati comunemente casi asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani e in pazienti dopo somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G–CSFs) (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post–marketing di altri prodotti medicinali a base di filgrastim, molto raramente, sono stati segnalati eventi avversi polmonari nei donatori sani (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4).

Classe di sistema e organo Frequenza Evento avverso
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto commune Leucocitosi, trombocitopenia
Non comune Patologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizione Comune Fosfatasi alcaline aumentate, LDH aumentata
Non comune Aumento della SGOT, iperuricemia
Sistema nervoso Molto comune Cefalea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico
Non comune Esacerbazione dell’artite reumatoide
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Grave reazione allergica

Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla terapia con filgrastim nei pazienti con NCG e per alcuni di essi la loro frequenza tende a diminuire nel tempo.

Gli eventi avversi più frequentemente attribuibili al filgrastim sono stati dolore osseo e dolore muscoloscheletrico generale.

Tra gli altri eventi avversi si annovera la splenomegalia che può essere progressiva in una minoranza di casi e trombocitopenia. Subito dopo l’inizio della terapia con filgrastim sono stati segnalati cefalea e diarrea normalmente in meno del 10% dei pazienti. Sono anche stati segnalati anemia ed epistassi.

Transitori aumenti nel siero, senza alcuna sintomatologia clinica, sono stati riportati per l’acido urico, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina. Sono anche stati segnalati transitori e moderati cali della glicemia non a digiuno.

Tra gli effetti avversi probabilmente correlati alla terapia con filgrastim che normalmente si manifestavano in < 2% dei pazienti con NCG si annoverano reazioni nel sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.

Nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto. Ci sono stati solo alcuni casi di proteinuria/ematuria.

Classe sistema e organo Frequenza Evento avverso
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia, splenomegalia
Comune Tromboctopenia
Non comune Patologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizione Molto comune Calo del glucosio nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della LDH, iperuricemia
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Epistassi
Patologie gastrointestinali Comune Diarrea
Patologie epatobiliari Comune Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto connettivo Comune Alopecia, vasculite cutanea, dolore nel sito di iniezione, rash
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico
Comune Osteoporosi
Patologie renali e urinarie Non comune Ematuria, proteinuria

Nei pazienti con HIV

Negli studi clinici, gli unici eventi avversi consistentemente valutati essere correlati al trattamento con filgrastim sono stati dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa di intensità predominante compresa tra leggero e moderato e mialgia. L’incidenza di questi eventi è risultata essere simile a quella riportata nei pazienti affetti da tumore.

La splenomegalia è stata segnalata essere secondaria alla terapia con filgrastim nel < 3% dei pazienti. Tutti i casi descritti sono stati lievi o moderati all’esame fisico e il decorso clinico è stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La relazione con il trattamento con il filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.

Classe sistema e organo Frequenza Evento avverso
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Patologie della milza
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico

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Gravidanza e allattamento

La sicurezza di filgrastim nelle donne gravide non è stata stabilita. In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. Gli studi condotti nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato un effetto teratogeno del filgrastim. Nel coniglio è stato osservato un aumento dell’incidenza della perdita di embrioni, ma non sono state osservate malformazioni. In gravidanza, i possibili rischi per il feto legati all’uso del filgrastim devono essere valutati in rapporto al beneficio terapeutico stesso.

Non è noto se il filgrastim venga escreto nel latte materno umano; pertanto, il suo uso è sconsigliato nelle donne che allattano al seno.

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Conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C).

Non congelare. Conservare le siringhe pre–riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce.

L’esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre–riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l’impiego successivo. Qualora l’esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.

Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperature ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 7 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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