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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

RIBAVIRINA MYL

FL 168CPS 200MG

MYLAN SpA

Descrizione prodotto

RIBAVIRINA MYL*FL 168CPS 200MG

Principio attivo

RIBAVIRINA

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

662.49


Codice ATC livello 5:
J05AB04

Codice AIC:
40750046


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ribavirina Mylan è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (HCV) e deve essere utilizzato solo come parte di un regime combinato con interferone alfa-2b (adulti, bambini a partire dai 3 anni di età) e adolescenti. La ribavirina non deve essere utilizzata in monoterapia.

Non sono disponibili dati dell’efficacia o della sicurezza sull’utilizzo di Ribavirina Mylan con altre forme d’interferone (cioè, non alfa-2b).

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di interferone alfa-2b per le informazioni prescrittive specifiche per questo prodotto.

Pazienti naive

Pazienti adulti: Ribavirina Mylan è indicato, in associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C, ad eccezione del genotipo 1, non precedentemente trattati, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), che sono positivi per l’acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV-RNA sierico) (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti: Ribavirina Mylan è indicato, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti a partire dai 3 anni di età, affetti da tutti i tipi di epatite cronica C, ad eccezione del genotipo 1, non precedentemente trattati, senza scompenso epatico, e che sono positivi per l’HCV-RNA sierico. Quando si decide di non ritardare il trattamento fino all’età adulta, è importante considerare che la terapia in associazione ha indotto un’inibizione della crescita. La reversibilità dell’inibizione della crescita è incerta. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con precedente fallimento della terapia

Pazienti adulti: Ribavirina Mylan è indicato, in associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che hanno risposto in precedenza alla monoterapia con interferone alfa (con normalizzazione dell’alanina aminotransferasi (ALT) alla fine del trattamento), ma che hanno avuto successivamente una recidiva (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di ribavirina.

Eccipiente: ogni capsula rigida contiene 15 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

cellulosa microcristallina,

lattosio monoidrato,

croscarmellosa sodica,

povidone.

involucro della capsula:

gelatina,

titanio diossido.

Stampa sulla capsula:

shellac,

propilenglicole,

soluzione di ammoniaca, concentrata,

ferro ossido giallo (E172),

indigotina (E132),

titanio diossido (E171).

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Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). In pazienti di sesso femminile in età fertile, Ribavirina Mylan non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

- Allattamento.

- Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).

- Pazienti con situazioni cliniche gravemente debilitanti, pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.

- Danno epatico grave (Classificazione Child-Pugh B o C) o cirrosi scompensata del fegato.

- Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

Bambini e adolescenti:

- evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

A causa della somministrazione concomitante di interferone alfa-2b:

- epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e monitorizzato da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.

Dose da somministrare

La dose di Ribavirina Mylan è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Le capsule di ribavirina devono essere somministrate per via orale tutti i giorni in due dosi separate (mattino e sera) da assumere con i pasti.

Pazienti adulti

Ribavirina Mylan deve essere utilizzato in associazione con interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana).

Il regime somministrato deve essere selezionato in base all’efficacia ed alla sicurezza anticipate del trattamento in associazione per ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1: Dose di Ribavirina Mylan basata sul peso corporeo
Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di Ribavirina Mylan Numero di capsule da 200 mg
<65 800 mg 4 a
65 - 80 1.000 mg 5 b
81 - 105 1.200 mg 6 c
>105 1.400 mg 7 d
a: 2 al mattino, 2 alla sera
b: 2 al mattino, 3 alla sera
c: 3 al mattino, 3 alla sera
d: 3 al mattino, 4 alla sera

Ribavirina in associazione con interferone alfa-2b:

Sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti sono stati trattati per un anno, i pazienti che non avevano dimostrato una risposta virologica dopo sei mesi di trattamento (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

Durata del trattamento

Genotipi non-1: La decisione di prolungare il trattamento ad un anno nei pazienti HCV-RNA negativi dopo sei mesi di trattamento deve essere basata su altri fattori prognostici (ad es., età >40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Durata del trattamento - Ritrattamento

• Genotipi Non-1: La decisione di prolungare il trattamento ad un anno nei pazienti HCV-RNA negativi dopo sei mesi di trattamento deve essere basata su altri fattori prognostici (ad es., età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Bambini di età a partire dai tre anni e adolescenti: (Per i pazienti con peso corporeo <47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, ribavirina soluzione orale è disponibile e deve essere utilizzata nei casi pertinenti).

Negli studi clinici effettuati in questa popolazione, ribavirina e interferone alfa-2b sono stati utilizzati in dosi di 15 mg/kg/giorno e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m²tre volte alla settimana rispettivamente (Tabella 2). Ribavirina Mylan deve essere somministrato per via orale ogni giorno in due dosi separate (al mattino e alla sera).

Tabella 2: Dose pediatrica di Ribavirina Mylan basata sul peso corporeo
Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di ribavirina Numero di capsule da 200 mg
47 - 49 600 mg 3 capsule a
50 - 65 800 mg 4 capsule b
>65 Vedere la tabella della posologia negli adulti (Tabella 1)
a1 al mattino, 2 alla sera
b2 al mattino, 2 alla sera

Durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti

Genotipo 2 o 3: La durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Modifica della dose per tutti i pazienti

Se gravi reazioni avverse o anomalie dei valori di laboratorio insorgono durante la terapia con Ribavirina Mylan e interferone alfa-2b, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino alla risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per la modifica del dosaggio (vedere "Linee guida per la modifica del dosaggio", Tabella 3). Poiché l’aderenza al trattamento potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più vicino possibile a quello standard raccomandato. Non è stato possibile escludere il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia.

Tabella 3: Linee guida per la modifica del dosaggio
Valori di laboratorio Ridurre solo la dose giornaliera di Ribavirina Mylan per adulti a 600 mg/giorno*, la dose pediatrica a 7,5 mg/kg, se: Ridurre solo la dose di interferone alfa-2b (adulta e pediatrica) a metà dose, se: Sospendere la terapia in associazione se:
Emoglobina <10 g/dl - <8,5 g/dl
Adulti: Emoglobina in: pazienti con anamnesi di cardiopatia stabile Pediatrici: non pertinente (vedere paragrafo 4.4) 2 g/dl riduzione dell’emoglobina durante qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione della dose permanente) <12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose
Globuli bianchi - <1,5 x 109/l <1,0 x 109/l
Neutrofili - <0,75 x 109/l <,5 x 109/l
Piastrine - Adulti <50 x 109/l Pediatrici <80 x 109/l Adulti <25 x 109/l Pediatrici <50 x 109/l
Bilirubina diretta - - 2,5 x ULN**
Bilirubina indiretta >5 mg/dl - Adulti >4 mg/dl Pediatrici >5 mg/dl (per >4 settimane) trattati con interferone alfa-2b, o >4 mg/dl (per >4 settimane)
Creatinina sierica - - >2,0 mg/dl
Alanina aminotransferasi / aspartato aminotransferasi (ALT/AST) - - 2 x basale e >10 x ULN**
** Limite superiore del valore normale
*Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per interferone alfa-2b per la modifica del dosaggio e la sospensione

Nota 1: Nei pazienti adulti, la 1ª riduzione della dose di Ribavirina Mylan è di 200 mg/giorno (eccetto nei pazienti che ricevono la dose di 1.400 mg, la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, la 2ª riduzione della dose di Ribavirina Mylan è di 200 mg/giorno addizionali. I pazienti la cui dose di Ribavirina Mylan è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg la sera.

Nei pazienti pediatrici e adolescenti trattati con Ribavirina Mylan più interferone alfa-2b, ridurre la dose di Ribavirina Mylan a 7,5 mg/kg/giorno.

Nota 2:

Nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici e adolescenti trattati con Ribavirina Mylan più interferone alfa-2b, ridurre la dose di interferone alfa-2b di una metà dose.

Popolazioni speciali

Uso nella funzionalità renale alterata: La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione della clearance apparente della creatinina in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia con Ribavirina Mylan. I pazienti con clearance della creatinina <50 ml/minuto non devono essere trattati con Ribavirina Mylan (vedere paragrafo 4.3). I soggetti con alterazione della funzionalità renale devono essere monitorati più attentamente per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a >2 mg/dl (Tabella 3), deve essere sospesa la terapia con Ribavirina Mylan e interferone alfa-2b.

Uso nella funzionalità epatica alterata: Nessuna interazione farmacocinetica risulta presente fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, nei pazienti con funzionalità epatica alterata, non sono richieste titolazioni della dose di Ribavirina Mylan.

Uso negli anziani (≥ 65 anni di età): Non sembra che ci sia un effetto significativo correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Ribavirina Mylan (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti con meno di 18 anni di età: Ribavirina Mylan può essere utilizzato in associazione con interferone alfa-2b nei bambini a partire dai 3 anni di età e negli adolescenti. La scelta della formulazione è basata sulle caratteristiche individuali del paziente (vedere paragrafo 4.1). La sicurezza e l’efficacia di Ribavirina Mylan con interferone pegilato o con altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) non sono state valutate in questi pazienti.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV: I pazienti che assumono una terapia con NRTI (inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa) in associazione con ribavirina e interferone alfa-2b possono presentare un rischio maggiore di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche le pertinenti informazioni sul prodotto per i farmaci antiretrovirali.

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Avvertenze e precauzioni

Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC):

Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con ribavirina in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda diinterrompere il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.

Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con ribavirina in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.

L’uso di ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti) :

Durante la terapia con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 rispetto al basale) nel 21 % dei bambini benchè non fossero in terapia da più di 5 anni.

Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini:

Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

- È importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita la cui reversibilità è incerta.

- Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).

Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non sono disponibili dati degli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e ribavirina non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Tutti i pazienti negli studi sull’epatite cronica C selezionati avevano una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

Emolisi: negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14 % circa dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a ribavirina può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Ribavirina Mylan deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti cardiopatici: i pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

Ipersensibilità acuta: se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Ribavirina Mylan deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Reazioni a livello oculare: ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.

Funzionalità epatica: ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento di quei marker che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti: approssimativamente dal 12 % al 21 % dei bambini trattati con ribavirina e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) hanno sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4 % ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con ribavirina e con interferone alfa-2b e durante il trattamento con ribavirina e peginterferone alfa-2b. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).

Co-infezione da HCV/HIV:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:

Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:

- non è raccomandata la somministrazione concomitante di Ribavirina Mylan e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)

- deve essere evitata la somministrazione concomitante di Ribavirina Mylan e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.

Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata:

I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di albumina.

I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.

Alterazioni ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto "Esami di laboratorio" e il paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con bassa conta CD4:

In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/mcl. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

Esami di laboratorio: gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Ribavirina Mylan sono:

• Emoglobina Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)

Bambini e adolescenti: ≥11 g/dl (femmine); ≥12 g/dl (maschi)

• Piastrine ≥100.000/mm³

• Neutrofili ≥1.500/mm³

Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti di sesso femminile in età fertile: Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).

L’acido urico può aumentare con Ribavirina Mylan a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

Uso in pazienti con rare patologie ereditarie: ogni capsula di Ribavirina Mylan contiene 15 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

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Interazioni

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è bassa.

Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.

Interferone alfa-2b: in uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi: la somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14 %. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici: l’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Ribavirina Mylan e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Ribavirina Mylan a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).

Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto terapia con interferone pegilato/ribavirina. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

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Effetti indesiderati

Pazienti adulti :

La sicurezza di ribavirina capsule è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi ribavirina capsule è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in due in associazione con peginterferone alfa-2b, due studi hanno studiato ribavirina capsule in associazione con peginterferone alfa-2b.

È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naive trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferoni. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di ribavirina con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b
Classificazione per sistemi e organi Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezione virale, faringite
Comune: Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione del tratto respiratorio, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite, infezione del tratto urinario
Non comune: Infezione al sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie
Raro: Polmonite*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune: Neoplasia non specificata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia, neutropenia
Comune: Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia
Molto raro: Anemia aplastica*
Non nota: Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Ipersensibilità al farmaco
Raro: Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o peggiorata)
Non nota: Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
Patologie endocrine
Comune: Ipotiroidismo, ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia
Comune: Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito
Non comune: Diabete mellito, ipertrigliceridemia*
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Depressione, ansia, labilità emotiva, insonnia
Comune: Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore alterato, disturbi del comportamento, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni anormali, pianto
Non comune: Tentativi di suicidio, attacchi di panico, allucinazioni
Raro: Disturbi bipolari*
Molto raro: Suicidio*
Non nota: Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello stato mentale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione
Comune: Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore, disgeusia
Non comune: Neuropatia, neuropatia periferica
Raro: Crisi epilettica (convulsione)*
Molto raro: Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia*
Non nota: Paralisi facciale, mononeuropatie
Patologie dell’occhio
Comune: Disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, occhio secco
Raro: Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati retinici*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore all’orecchio
Patologie cardiache
Comune: Palpitazioni, tachicardia
Non comune: Infarto del miocardio
Raro: Cardiomiopatia, aritmia*
Molto raro: Ischemia cardiaca*
Non nota: Effusione pericardica*, pericardite*
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione, ipertensione, vampate di calore
Raro: Vasculite
Molto raro: Ischemia periferica*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Dispnea, tosse
Comune: Epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo, tosse non produttiva
Molto raro: Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune: Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della bocca, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, cheiliti, distensione addominale, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, disturbi dentali, costipazione, flatulenza
Non comune: Pancreatite, dolore del cavo orale
Raro: Colite ischemica
Molto raro: Colite ulcerativa*
Non nota: Disturbi periodontali, disturbi dentali
Patologie epatobiliari
Comune: Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia*
Molto raro: Epatotossicità (compresi eventi fatali)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash
Comune: Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie*
Raro: Sarcoidosi cutanea
Molto raro: Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico
Comune: Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità
Non comune: Dolore alle ossa, debolezza muscolare
Raro: Rabdomiolisi*, miosite*
Patologie renali e urinarie
Comune: Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie
Raro: Danno renale, insufficienza renale*
Molto raro: Sindrome nefrotica*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile Disfunzione sessuale (non specificata)*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil influenzale, astenia, irritabilità
Comune: Dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, sensazione di malessere, sete
Non comune: Edema facciale
Raro: Necrosi al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune: Calo ponderale
Comune: Soffio cardiaco

*Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’esperienza post-commercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non-pegilato).

Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30 % dei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa-2b e nel 37 % dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14 % dei pazienti adulti e nel 7 % dei bambini e adolescenti trattati con ribavirina in associazione sia con il peginterferone alfa-2b che con l’interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con ribavirina in capsule in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]); nel 7 % di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con ribavirina utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi con una frequenza > 5 % sono stati: candidiasi orale (14 %), lipodistrofia acquisita (13 %), diminuzione dei linfociti CD4 (8 %), diminuzione dell’appetito (8 %), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9 %), dolore alla schiena (5 %), aumento di amilasi nel sangue (6 %), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5 %), epatite citolitica (6 %), aumento della lipasi (6 %) e dolore agli arti (6 %).

Tossicità mitocondriale :

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³è stata osservata nel 4 % (8/194) dei pazienti trattati con ribavirina in capsule in associazione con peginterferone alfa-2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12 % (23/194) dei pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b.

Diminuzione dei linfociti CD4:

Il trattamento con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con ribavirina e peginterferone alfa-2b.

Bambini e adolescenti :

In associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25 % dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita la cui reversibilità è incerta (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70 % dei pazienti).

Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza sono risultate ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20 % dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Sulla base dei dati ad interim relativi al follow-up a lungo termine di questo studio il 22 % (16/74) dei bambini ha avuto una diminuzione percentile della crescita lineare > 15 dei quali 3 bambini (4 %) hanno avuto una diminuzione della crescita > 30 percentili nonostante il fatto che fossero senza trattamento da più di un anno. In particolare la diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel primo anno del periodo follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prebuberale (vedere paragrafo 4.4).

In questo studio gli effetti indesiderati più frequenti in tutti i soggetti sono stati piressia (80 %), mal di testa (62 %), neutropenia (33 %), stanchezza (30 %), anoressia (29 %) e eritema al sito di iniezione (29 %). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di un evento avverso (trombocitopenia). La maggioranza degli effetti indesiderati riportati nello studio erano lievi o moderati. Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 7 % (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1 %), dolore alle estremità (1 %), mal di testa (1 %), neutropenia (1 %) e piressia (4 %). Importanti emergenti effetti indesiderati rilevati correlati al trattamento riportati in questa popolazione di pazienti sono stati nervosismo (8 %), aggressività (3 %), rabbia (2 %), umore depresso/depressione (4 %) e ipotiroidismo (3 %) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

In associazione con interferone alfa-2b

In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e ribavirina, il 6 % ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita diel 9 % percentili) e percentile diin peso (decremento percentile medio diel 13 % percentili) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21 %) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina è stata osservata interruzione della crescita la cui reversibilità è incerta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4 % verso 1 %) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30 % dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato ribavirina con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), e non comune (≥1/1000, <1/100). All’interno di ciascuna classse di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Effetti indesiderati molto comuni,comuni e non comuni osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici con ribavirina in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b
Classificazione per sistemi e organi Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezione virale, faringite
Comune: Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
Non comune Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune: Neoplasia non specificata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia, neutropenia
Comune: Trombocitopenia, linfoadenopatia
Patologie endocrine
Molto comune: Ipotiroidismo
Comune: Ipertiroidismo, virilismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito
Comune: Ipertrigliceridemia, iperuricemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Depressione, insomnia, labilità emotiva
Comume: Ideazione suicidarie, aggressione, confusione, labilità affettiva, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia
Non comune Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefale, vertigini
Comune: Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del sonno.
Non comune Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria
Patologie dell’occhio
Comune: Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Non comune Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia, palpitazioni
   
Patologie vascolari
Comune: Pallore, vampate di calore
Non comune Ipotensione
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore faringolaringeo
Non comune Sibilo, disturbi nasali
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, diarrea, nausea
Comune: Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali, fastidio allo stomaco, dolore orale
Non comune Gengivite
Patologie epatobiliari
Comune: Funzionalità epatica anormale
Non comune Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, rash
Comune: Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, secchezza cutanea, eritema, ematomi
Non comune Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione della pelle
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore musculoscheletrico
Comune: Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura muscolare
Patologie renali e urinarie
Comune: Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli
Non comune Donne: dismenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Infiammazione e reazione al sito di iniezione, eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil-influenzale, astenia, malessere irritabilità
Comune: Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di iniezione, rush al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, sensazione di freddo
Non comune Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune: Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)
Comune: Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tiroglobulina
Non comune: Anticorpo anti-tiroide positivo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: Lacerazione della cute
Non comune Contusione

Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservati negli studi clinici con ribavirina/peginterferone alfa-2b sono stati lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Mentre i cambiamenti nei valori di laboratori sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2b nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia i valori ritornavano ai livelli basali.

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Gravidanza e allattamento

L’uso di Ribavirina Mylan è controindicato durante la gravidanza.

Dati preclinici:

- Fertilità: Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).

- Teratogenicità: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).

- Genotossicità: La ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).

Pazienti di sesso femminile: Ribavirina Mylan non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Ribavirina Mylan non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner: le partner di uomini in trattamento con Ribavirina Mylan devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Ribavirina Mylan e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.

Allattamento al seno: Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30° C.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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