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IMMUNOSOPPRESSORI

GILENYA

28CPS 0,5MG

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

GILENYA*28CPS 0,5MG

Principio attivo

FINGOLIMOD CLORIDRATO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

2970.72


Codice ATC livello 5:
L04AA27

Codice AIC:
40949051


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Gilenya è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante–remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti:

– Pazienti con un’elevata attività di malattia nonostante la terapia con interferone–beta.

Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

oppure

– Pazienti con sclerosi multipla recidivante–remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata.

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Composizione

Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di fingolimod (come cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

Magnesio stearato

Mannitolo

Involucro della capsula:

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Inchiostro:

Lacca (E904)

Alcool disidratato

Alcool isopropilico

Alcool butilico

Glicole propilenico

Acqua depurata

Ammoniaca soluzione concentrata

Potassio idrossido

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Dimeticone

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Controindicazioni

Sindrome da immunodeficienza diagnosticata.

Pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti).

Gravi infezioni attive, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

Tumori maligni in fase attiva diagnosticati, ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.

Grave compromissione epatica (Child–Pugh classe C).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla.

Posologia

La dose raccomandata di Gilenya è una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. Gilenya può essere assunto sia durante che lontano dai pasti.

Se una dose non viene assunta, il trattamento deve continuare con la dose successiva come pianificato.

I pazienti possono passare direttamente dalla terapia con interferone beta o glatiramer acetato a Gilenya purchè non ci siano evidenze di anomalie significative legate al trattamento, come ad esempio neutropenia.

Popolazioni speciali

Anziani

Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Nei principali studi registrativi condotti nella sclerosi multipla, Gilenya non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave.

Compromissione della funzionalità epatica

Gilenya non deve essere usato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child–Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti diabetici

Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito. Gilenya deve essere usato con cautela in questi pazienti a causa di un possibile aumento del rischio di edema maculare (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Questi pazienti devono essere sottoposti a regolari visite oftalmologiche per individuare segni di edema maculare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Gilenya nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2 ma non può essere indicata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

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Avvertenze e precauzioni

Bradiaritmia

L’inizio del trattamento con Gilenya comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, compresi isolati episodi di blocco atrio–ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca inizia entro un’ora ed è massima entro le prime 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di Gilenya persiste oltre le 6 ore e si attenua progressivamente nei giorni successivi di trattamento. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro un mese. Le anomalie della conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche, generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di dosi di atropina o isoprenalina.

Tutti i pazienti devono effettuare un elettrocardiogramma e la misurazione della pressione arteriosa prima della somministrazione della prima dose di Gilenya e dopo 6 ore. Tutti i pazienti devono essere monitorati per 6 ore per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, con la misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) durante queste 6 ore.

Se si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia dopo la somministrazione, deve essere dato inizio ad adeguate procedure di gestione clinica del paziente e il monitoraggio deve essere proseguito fino a quando i sintomi non si siano risolti. Qualora un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, tale monitoraggio deve essere effettuato sino al mattino successivo in una struttura ospedaliera.

Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (che suggerisce che l’effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essere ancora manifesto), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. E’ inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto, o se l’elettrocardiogramma evidenzia un blocco atrio–ventricolare di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrio–ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo).

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo, Gilenya non deve essere utilizzato in pazienti con blocco atrio–ventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o di grado superiore, in pazienti con sindrome del nodo del seno o con blocco seno–atriale, storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, o in pazienti con significativo prolungamento del tratto QT (QTc >470 msec (donne) o >450 msec (uomini)). Poichè una significativa bradicardia potrebbe essere mal tollerata in pazienti con nota cardiopatia ischemica (compresa angina pectoris), malattia cerebrovascolare, storia di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, storia di arresto cardiaco, ipertensione non controllata o grave apnea notturna, Gilenya non deve essere utilizzato in questi pazienti. Il trattamento con Gilenya deve essere considerato in questi pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali; qualora si decidesse di iniziare la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si deve consultare un cardiologo per definire il monitoraggio più adeguato. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo per l’inizio del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5).

Gilenya non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo). Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poichè l’inizio del trattamento con Gilenya comporta la diminuzione della frequenza cardiaca, Gilenya non deve essere usato in concomitanza con questi medicinali.

L’esperienza con Gilenya nei pazienti in trattamento concomitante con beta–bloccanti, bloccanti del canale del calcio che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamile, diltiazem o ivabradina), o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (es. digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poichè l’inizio del trattamento con Gilenya è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8 Bradiaritmia), l’uso concomitante di questi farmaci all’inizio del trattamento con Gilenya può essere associato a grave bradicardia e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In questi pazienti il trattamento con Gilenya deve essere considerato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Se si prende in considerazione la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con questi farmaci, si deve consultare un cardiologo per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5).

Se si interrompe la terapia per più di 2 settimane, quando si riprende il trattamento con Gilenya si possono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione ventricolare. Si devono pertanto adottare le stesse precauzioni previste quando si inizia il trattamento con Gilenya per la prima volta.

Intervallo QT

In uno studio approfondito sull’intervallo QT condotto con dosi di fingolimod di 1,25 mg o 2,5 mg, allo stato stazionario (quando l’effetto cronotropo negativo di fingolimod era ancora presente) il trattamento con fingolimod ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore del 90% dell’intervallo di confidenza ≤13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose–risposta o esposizione–risposta tra fingolimod e il prolungamento dell’intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l’incidenza delle anomalie dell’intervallo QTc, nè come valore assoluto nè come variazione rispetto al basale.

Non è noto il significato clinico di questi risultati. Negli studi in pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamento dell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

E’ meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc nei pazienti con siginificativi fattori di rischio, quali ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell’intervallo QT.

Infezioni

Un effetto farmacodinamico rilevante di Gilenya è la riduzione dose–dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20–30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1).

Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya deve essere disponibile un emocromo completo recente (cioè effettuato nei 6 mesi precedenti). Si raccomanda ìnoltre durante il trattamento di valutare l’emocromo periodicamente e in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l, se confermata, deve condurre all’interruzione del trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l il trattamento con fingolimod è stato interrotto.

L’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato nei pazienti con gravi infezioni in corso fino alla guarigione.

Prima di iniziare la terapia con Gilenya i pazienti senza storia di varicella o che non hanno ricevuto il vaccino contro il virus varicella–zoster (VZV) devono effettuare il dosaggio degli anticorpi verso VZV. Nei pazienti negativi al dosaggio degli anticorpi si deve prendere in considerazione l’eventualità di procedere con la vaccinazione prima di iniziare il trattamento con Gilenya; in tal caso l’inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato di 1 mese per permettere al vaccino di essere pienamente efficace.

Gli effetti di Gilenya sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). Si deve intervenire con efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti in trattamento con Gilenya che presentano sintomi di infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento con Gilenya.

Se in un paziente si sviluppa un’infezione grave si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Gilenya e valutare il rapporto beneficio–rischio prima di riprendere il trattamento.

L’eliminazione di fingolimod dopo l’interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto si deve persistere con il controllo delle infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione di fingolimod.

Edema maculare

E’ stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0,4% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, principalmente nei primi 3–4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3–4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula.

I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito o con storia di uveite vengano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow–up durante il trattamento.

La prosecuzione del trattamento con Gilenya in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Gilenya se in un paziente si verifica edema maculare. Per decidere se la terapia con Gilenya debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Funzionalità epatica

Negli studi clinici si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche ≥3 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) nell’8% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 2% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte il limite superiore del range di normalità si sono verificati nel 2% dei pazienti trattati con fingolimod e nell’1% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con fingolimod veniva interrotto se l’aumento era >5 volte il limite superiore del range di normalità. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi ematiche sono ritornati ai valori normali approssimativamente 2 mesi dopo l’interruzione di fingolimod.

Gilenya non è stato studiato nei pazienti con grave danno epatico preesistente (Child–Pugh classe C) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva in corso si deve ritardare l’inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva.

Prima dell’inizio del trattamento con Gilenya devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate nei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e in seguito periodicamente. Se i livelli delle transaminasi epatiche raggiungono valori superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), si devono predisporre controlli più frequenti, inclusi i controlli della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP). Se dopo ripetuti controlli i valori delle transaminasi epatiche rimangono superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto e ri–iniziato solo quando i valori delle transaminasi epatiche sono tornati alla normalità.

Nei pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere valutati i livelli degli enzimi epatici; qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio livelli delle transaminasi epatiche che superano di oltre 5 volte il limite massimo del range di normalità e/o aumenti dei livelli serici di bilirubina), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto. La ripresa della terapia dipenderà dall’identificazione o meno di un’altra causa di danno epatico e dai benefici per il paziente nel riprendere la terapia verso il rischio che si ripresenti una disfunzione epatica.

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppo di elevati valori nei test di funzionalità epatica, si deve prestare cautela quando si somministra Gilenya a pazienti con storia di malattia epatica significativa.

Interferenza con i dosaggi sierologici

Poichè fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Gilenya. Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleari circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.

Effetti sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione non controllata dai farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione di Gilenya; pertanto, si raccomanda un’attenzione particolare se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con Gilenya.

Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l’ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6,1% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg e nel 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto la pressione deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Gilenya.

Effetti sul sistema respiratorio

Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose–dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi disturbi respiratori, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.8).

Terapia precedente con immunosoppressori

Quando i pazienti passano da una terapia con interferone o glatiramer acetato a Gilenya, non è necessario un periodo di washout, purchè si sia risolto qualsiasi effetto sul sistema immunitario indotto da queste terapie (es. citopenia).

A causa della lunga emivita di natalizumab, se, alla sospensione di questo farmaco, si inizia immediatamente il trattamento con Gilenya, si può verificare un’esposizione concomitante ai due farmaci; di conseguenza, si possono verificare effetti concomitanti sul sistema immunitario fino a 2–3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con natalizumab. Si raccomanda quindi cautela quando i pazienti passano da una terapia con natalizumab a Gilenya.

Quando si interrompe una terapia con altri immunosoppressori si deve tenere in considerazione la durata e il meccanismo d’azione di questi medicinali prima di iniziare il trattamento con Gilenya, per evitare effetti immunosoppressivi additivi.

Interruzione della terapia

Sulla base dell’emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con Gilenya, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere di eliminare fingolimod dal sangue (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1–2 mesi dall’interruzione della terapia (vedere paragrafo 5.1). L’avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un’esposizione concomitante a fingolimod. L’uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l’interruzione della somministrazione di Gilenya può determinare un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela.

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Interazioni

Terapie antineoplastiche, immunosoppressive o immunomodulanti

Le terapie antineoplastiche, immunosoppressive o immunomodulanti non devono essere somministrate in concomitanza, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda cautela anche quando i pazienti iniziano la terapia con Gilenya dopo aver interrotto il trattamento con terapie a lunga durata d’azione con effetti sul sistema immunitario, come ad esempio natalizumab o mitoxantrone (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla il trattamento concomitante delle ricadute con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni.

Vaccinazioni

Durante il trattamento e fino a due mesi dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya le vaccinazioni possono risultare meno efficaci. L’uso di vaccini vivi attenuati può determinare un rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato.

Sostanze che inducono bradicardia

Fingolimod è stato studiato in combinazione con atenololo e diltiazem. Quando fingolimod è stato somministrato con atenololo in uno studio di interazione condotto in volontari sani, all’inizio del trattamento si è verificata una riduzione aggiuntiva del 15% della frequenza cardiaca; tale effetto non si è osservato con diltiazem. A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya non deve essere iniziato nei pazienti che assumono beta–bloccanti o altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca, come gli antiaritmici di classe Ia e III, i bloccanti del canale del calcio (come ad esempio ivabradina, verapamile o diltiazem), digossina, anticolinesterasici o pilocarpina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se per questi pazienti si prende in considerazione il trattamento con Gilenya, si deve consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca oppure per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con i farmaci che diminuiscono la frequenza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo.

Modificazioni della farmacocinetica di fingolimod indotte da altre sostanze

Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Anche altri enzimi come il CYP3A4 possono intervenire nella sua metabolizzazione. La co–somministrazione di fingolimod con chetoconazolo ha determinato un aumento di 1,7 volte dell’esposizione (AUC) a fingolimod e a fingolimod fosfato. Si deve usare cautela nel somministrare fingolimod con sostanze che possono inibire il CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

Modificazioni della farmacologia di altre sostanze indotte da fingolimod

E’ improbabile che fingolimod interagisca con sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del CYP450 o da substrati delle principali proteine trasportatrici.

La co–somministrazione di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcun cambiamento nell’esposizione alla ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non è da attendersi che fingolimod modifichi la farmacocinetica dei medicinali che sono substrati del CYP3A4. Non è da attendersi che i potenti inibitori delle proteine trasportatrici influenzino il comportamento di fingolimod.

La co–somministrazione di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha comportato alcun cambiamento nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti progestinici; tuttavia non è da attendersi un effetto di fingolimod sull’esposizione a tali farmaci.

Non è noto se la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP450 possa ridurre l’esposizione a fingolimod e a fingolimod fosfato.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Un totale di 1.703 pazienti trattati con Gilenya (0,5 o 1,25 mg) costituisce la popolazione di sicurezza di due studi di fase III condotti in pazienti con sclerosi multipla recidivante–remittente (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico D2301 (FREEDOMS) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con fingolimod 854 pazienti (placebo: 418 pazienti). In questo studio le reazioni avverse più gravi che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state infezioni, edema maculare e blocco atrio–ventricolare transitorio all’inizio del trattamento. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥10%) che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state cefalea, influenza, diarrea, dolore alla schiena, innalzamento degli enzimi epatici e tosse. La reazione avversa più frequente verificatasi con Gilenya 0,5 mg che ha portato all’interruzione del trattamento è stata l’aumento dei livelli ematici delle transaminasi (3,8%). Nello studio D2302 (TRANSFORMS) della durata di 1 anno che ha coinvolto 849 pazienti trattati con fingolimod e che ha impiegato interferone beta–1a come controllo, le reazioni avverse che si sono verificate sono state generalmente simili a quelle dello studio D2301, tenendo in considerazione la differente durata dello studio.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse segnalate per Gilenya 0,5 mg negli studi D2301 (FREEDOMS) e D2302 (TRANSFORMS). Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezioni da virus influenzali
Comune: Infezioni da herpes virus, bronchite, sinusite, gastroenterite, infezioni da Tinea
Non comune: Polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: Linfopenia, leucopenia
Disturbi psichiatrici
Comune: Depressione
Non comune: Umore depresso
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea
Comune: Capogiri, parestesia, emicrania
Patologie dell’occhio
Comune: Visione offuscata, dolore oculare
Non comune: Edema maculare*
Patologie cardiache
Comune: Bradicardia, blocco atrioventricolare
Patologie vascolari
Comune: Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Tosse
Comune: Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Eczema, alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Astenia
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento dei valori delle alanina aminotransferasi (ALT)
Comune: Aumento dei valori delle gamma glutamiltransferasi(GGT), aumento dei livelli degli enzimi epatici, valori anomali nei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, diminuzione di peso
Non comune: Diminuzione della conta dei neutrofili

* Non segnalato nello studio D2301 (FREEDOMS) con Gilenya 0,5 mg. La categoria di frequenza si basa sull’incidenza osservata nello studio D2302 (TRANSFORMS) con Gilenya 0,5 mg (0,5% vs. 0,2% nel gruppo trattato con interferone beta–1a).

Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse

Infezioni

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni (72%) e di infezioni gravi (2%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con Gilenya.

Due episodi di infezione erpetica, che sono risultati fatali, si sono verificati con la dose più alta (1,25 mg): un episodio di encefalite da herpes simplex in un paziente in cui la terapia con aciclovir era stata iniziata almeno dopo una settimana, e un episodio di infezione primaria disseminata da virus varicella–zoster in un paziente non precedentemente esposto al virus della varicella e che era in trattamento con alte dosi di steroidi per una ricaduta.

Edema maculare

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0,4% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3–4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell’acutezza visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento.

L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite (17% con storia di uveite vs. 0,6% senza storia di uveite). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare.

Bradiaritmia

L’inizio del trattamento con Gilenya determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 12–13 battiti al minuto in corso di trattamento con Gilenya 0,5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. La frequenza cardiaca è ritornata ai valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento.

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio–ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR all’ECG) nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta–1a intramuscolo e nel 1,5% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,5% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg è stato segnalato blocco atrio–ventricolare di secondo grado. Nell’esperienza post–marketing con Gilenya, durante le 6 ore di monitoraggio sono stati segnalati isolati episodi di blocco atrio–ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nell’esperienza post–marketing, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con Gilenya 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito ad un episodio asintomatico di blocco atrio–ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1.

Nell’esperienza post–marketing, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata dalla presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con Gilenya.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Gilenya 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. E’ stata segnalata ipertensione nel 6,1% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,8% dei pazienti trattati con placebo. Nell’esperienza post–marketing sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antiipertensivi o l’interruzione di Gilenya (vedere anche paragrafo 4.4 Effetti sulla pressione arteriosa).

Transaminasi epatiche

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, un innalzamento asintomatico dei livelli ematici delle transaminasi epatiche ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) si è osservato rispettivamente nell’8% e nel 2% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Gilenya. In un piccolo numero di pazienti (N=10 alla dose 1,25 mg, N=2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti delle transaminasi epatiche ≥5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Gilenya, i valori sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 Funzionalità epatica).

Patologie del sistema nervoso

Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD). Sono stati anche segnalati rari casi di encefalopatia posteriore reversibile a dosi di 0,5 mg sia negli studi clinici sia nell’esperienza post–marketing.

Patologie vascolari

Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg).

Sistema respiratorio

Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose–dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV1 previsto è stata del 3,1% per fingolimod 0,5 mg e del 2,0% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,8% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo.

Linfomi

Durante gli studi clinici nella sclerosi multipla sono stati segnalati tre casi di linfoma (incluso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein–Barr) in una popolazione di più di 4.000 pazienti (circa 10.000 pazienti–anno) in trattamento con fingolimod alla dose raccomandata di 0,5 mg o a dosi superiori. Questa incidenza di 3 su 10.000 pazienti–anno (95% CI: 0,6–8,8 per 10.000 pazienti–anno) va confrontata con l’incidenza di base di 1,9 su 10.000 pazienti–anno che si riscontra nella popolazione generale.

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donne

Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, le donne potenzialmente fertili devono essere informate dei possibili gravi rischi per il feto e della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Gilenya. Poichè sono necessari circa due mesi dall’interruzione del trattamento per eliminare fingolimod dall’organismo (vedere paragrafo 4.4), il rischio potenziale per il feto può sussistere e quindi le misure contraccettive devono continuare anche in quel periodo.

Gravidanza

Prima di iniziare il trattamento in donne potenzialmente fertili deve essere disponibile un test di gravidanza negativo. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza e si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci. Se una donna inizia una gravidanza mentre sta assumendo Gilenya, si raccomanda l’interruzione del trattamento.

Studi animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, compresa la perdita del feto e difetti d’organo, in particolare tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (sfingosin 1–fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l’embriogenesi. I dati relativi all’uso di fingolimod in donne in gravidanza sono molto limitati.

Non ci sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto.

Allattamento

Fingolimod è escreto nel latte di animali trattati durante l’allattamento a concentrazioni 2–3 volte superiori di quelle rilevate nel plasma della madre (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei bambini allattati al seno, le donne in trattamento con Gilenya non devono allattare.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod sia associato a un maggior rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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