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ALTRI ANTINEOPLASTICI

HALAVEN

EV 1FL 2ML 0,44MG/ML

EISAI Srl

Descrizione prodotto

HALAVEN*EV 1FL 2ML 0,44MG/ML

Principio attivo

ERIBULINA MESILATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

595.79


Codice ATC livello 5:
L01XX41

Codice AIC:
41021015


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

HALAVEN in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno due regimi chemioterapici per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1). La terapia precedente deve avere previsto l’impiego di un’antraciclina e di un taxano, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti.

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Composizione

Un ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,44 mg di eribulina.

Ogni flaconcino da 2 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,88 mg di eribulina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Etanolo anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

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Controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– Allattamento

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Posologia

HALAVEN deve essere somministrato in unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e solo sotto la supervisione di un medico qualificato, esperto nel corretto uso di farmaci citotossici.

Posologia

La dose raccomandata di eribulina come soluzione pronta per l’uso è 1,23 mg/m², da somministrare per via endovenosa nell’arco di 2–5 minuti, i Giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.

Nota:

Nell’UE la dose raccomandata si riferisce alla base del principio attivo (eribulina). Il calcolo della dose individuale da somministrare al paziente deve basarsi sul dosaggio della soluzione pronta per l’uso, che contiene 0,44 mg/ml di eribulina, e sulla dose raccomandata di 1,23 mg/m². Anche le raccomandazioni per la riduzione della dose di seguito indicate sono riportate come dose di eribulina da somministrare sulla base del dosaggio della soluzione pronta per l’uso.

Nello studio cardine EMBRACE, nella relativa pubblicazione e in alcuni altri paesi, ad es. negli Stati Uniti e in Svizzera, la dose raccomandata si basa sulla forma in sale (eribulina mesilato).

I pazienti potrebbero manifestare nausea o vomito. Deve essere considerata la profilassi antiemetica, comprendente corticosteroidi.

Rinvio della somministrazione della dose durante la terapia

La somministrazione di HALAVEN deve essere rinviata il Giorno 1 o il Giorno 8 per uno qualsiasi dei motivi seguenti:

– Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 109/l

– Conta piastrinica < 75 x 109/l

– Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4.

Riduzione della dose durante la terapia

Le raccomandazioni per la riduzione della dose in caso di ripetizione del trattamento sono riportate nella tabella seguente.

Raccomandazioni per la riduzione della dose

Reazione avversa dopo la precedente somministrazione di HALAVEN Dose raccomandata di eribulina
Ematologica:  
ANC < 0,5 x 109/l di durata superiore a 7 giorni 0,97 mg/m²
Neutropenia con ANC < 1 x 109/l complicata da febbre o infezione
Trombocitopenia con conta piastrinica < 25 x 109/l
Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 x 109/l complicata da emorragia o richiedente trasfusione ematica o piastrinica
Non ematologica:
Qualsiasi evento di grado 3 o 4 nel ciclo precedente
Ricomparsa di qualsiasi reazione avversa ematologica o non ematologica come sopra specificato  
Nonostante la riduzione a 0,97 mg/m² 0,62 mg/m²
Nonostante la riduzione a 0,62 mg/m² Considerare l’interruzione

Non aumentare nuovamente la dose di eribulina una volta effettuata la riduzione.

Pazienti con insufficienza epatica

Compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi:

In pazienti con lieve insufficienza epatica (Child–Pugh A), la dose raccomandata di eribulina è 0,97 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 2–5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di eribulina in pazienti con moderata insufficienza epatica (Child–Pugh B) è 0,62 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 2–5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni.

La grave insufficienza epatica (Child–Pugh C) non è stata studiata, ma si prevede la necessità di una più marcata riduzione della dose se l’eribulina deve essere utilizzata in tali pazienti.

Compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi:

Questo gruppo di pazienti non è stato studiato. Le dosi sopra citate possono essere utilizzate in caso di lieve e moderata insufficienza, ma si consiglia un attento monitoraggio poiché potrebbe essere necessario aggiustare nuovamente la dose.

Pazienti con insufficienza renale

In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <40 ml/min) potrebbe essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2). La dose ottimale per questo gruppo di pazienti deve ancora essere stabilita. Si consiglia prudenza e un attento monitoraggio della sicurezza. Non sono raccomandati specifici aggiustamenti della dose per pazienti con lieve o moderata insufficienza renale.

Pazienti anziani

Non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose in base all’età del paziente (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’uso di HALAVEN nei bambini e adolescenti non è pertinente nell’indicazione del cancro della mammella.

Modo di somministrazione

La dose può essere diluita in una quantità massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve essere diluita in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Prima della somministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico, o catetere venoso centrale pervio. Non esiste alcuna evidenza di proprietà vescicatorie o irritanti da parte di eribulina mesilato. In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico. Per informazioni inerenti alla manipolazione di farmaci citotossici, vedere paragrafo 6.6.

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Avvertenze e precauzioni

Ematologia

La mielosoppressione è dose–dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine > 100 x 109/l.

Neutropenia febbrile si è verificata < 5% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia grave o trombocitopenia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate al paragrafo 4.2.

I pazienti con ALT o AST >3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati le pazienti con bilirubina >1,5 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile.

La neutropenia grave può essere trattata con l’uso di G–CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti (vedere paragrafo 5.1).

Neuropatia periferica

I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede il rinvio della somministrazione o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti con neuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilità maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Prolungamento dell’intervallo QT

In uno studio non controllato in aperto sull’ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 è stato osservato un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non è stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG è raccomandato se la terapia viene iniziata su pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie, in trattamento con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima di cominciare la terapia con HALAVEN e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo.

Utilizzo in associazione con la terapia anti–HER2

Non c’è esperienza d’uso di eribulina in combinazione con la terapia anti–HER2 negli studi clinici.

Eccipienti

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg per dose.

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Interazioni

L’eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare. Non è nota la proteina di trasporto coinvolta in questo processo. Un’inibizione completa del trasporto potrebbe, in teoria, provocare un aumento di più di 3 volte delle concentrazioni plasmatiche. Non è raccomandato l’uso di sostanze inibitrici delle proteine di trasporto epatico, quali proteine di trasporto di anioni organici (OATP), P–glicoproteina (Pgp), proteine multifarmacoresistenti (MRP), ecc. in concomitanza con eribulina. Gli inibitori di tali trasportatori comprendono, a titolo non esaustivo: ciclosporina, ritonavir, saquinavir, lopinavir e alcuni altri inibitori delle proteasi, efavirenz, emtricitabina, verapamil, claritromicina, chinino, chinidina, disopiramide, ecc.

Non si può escludere che il trattamento concomitante con sostanze induttrici, quali carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possa indurre una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eribulina e la somministrazione concomitante con induttori deve essere effettuata con cautela, considerando il potenziale rischio di riduzione dell’efficacia del farmaco. Durante il trattamento con rifampicina, un induttore del CYP3A4, non sono stati osservati effetti marcati sull’esposizione ad eribulina (AUC e Cmax).Tuttavia, la rifampicina, a causa delle sue proprietà di inibizione del trasportatore, può neutralizzare il suo possibile effetto induttore sull’eliminazione di eribulina. Pertanto, l’effetto della rifampicina non può attualmente essere estrapolato ad altri induttori.

Non sono attese interazioni farmaco–farmaco con gli inibitori del CYP3A4. L’esposizione all’eribulina (AUC e Cmax) non è stata influenzata da ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4.

Effetti dell’eribulina sulla farmacocinetica di altri farmaci

L’eribulina può inibire l’importante enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP3A4. Ciò è indicato dai dati in vitro, mentre non sono disponibili dati in vivo.

L’uso concomitante di sostanze metabolizzate principalmente dal CYP3A4 richiede cautela e si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, per rilevare effetti avversi dovuti all’aumento delle concentrazioni plasmatiche della sostanza somministrata in concomitanza. Se la sostanza ha un indice terapeutico ristretto, l’uso concomitante deve essere evitato.

L’eribulina non inibisce gli enzimi del CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 alle concentrazioni cliniche pertinenti.

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Effetti indesiderati

Se non diversamente indicato, la tabella seguente mostra i tassi di incidenza di reazioni avverse osservati in 827 pazienti con cancro della mammella che hanno ricevuto la dose raccomandata in due studi di Fase 2 e in uno studio di Fase 3.

Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Laddove si sono verificate reazioni di grado 3 o 4 con una frequenza ≥ 1% vengono indicate la frequenza effettiva totale e la frequenza delle reazioni di grado 3 o 4.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse – tutti i gradi
  Molto comune (Frequenza %) Comune (Frequenza %) Non comune Raro
Infezioni ed infestazioni   Infezioni del tratto urinario, candidosi orale, infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, rinite Polmonite, sepsi neutropenica, herpes orale, herpes zoster  
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (54,5%) (G3/4: 48,3%), leucopenia (22,1%) (G3/4: 14%), anemia (20,3%) (G3/4: 1,4%) Neutropenia febbrile (4,7%) (G3/4: 4,6%)a, trombocitopenia, linfopenia    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito Ipokaliemia, ipomagnesiemia, disidratazione, iperglicemia, ipofosfatemia    
Disturbi psichiatrici   Insonnia, depressione    
Patologie del sistema nervoso Neuropatia perifericab (32,0%) (G3/4: 6,9%), cefalea Disgeusia, capogiri, ipoestesia, letargia, neurotossicità    
Patologie dell’occhio   Aumento della lacrimazione, congiuntivite    
Patologie dell’orecchio e del labirinto   Vertigini Tinnito  
Patologie cardiache   Tachicardia    
Patologie vascolari   Vampate di calore Trombosi venosa profonda, embolia polmonare  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche   Dispnea, tosse, dolore orofaringeo, epistassi, rinorrea Malattia polmonare interstiziale  
Patologie gastrointestinali Nausea (35,1%) (G3/4: 1,1%), stipsi, diarrea, vomito Dolore addominale, stomatite, secchezza delle fauci, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, ulcerazione orale, distensione addominale   Pancreatited
Patologie epatobiliari   Aumento dell’alanina aminotransferasi (3,0%) (G3/4: 1,1%)c, aumento dell’aspartato aminotransferasi Iperbilirubinemia  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia Rash, prurito, alterazioni delle unghie, iperidrosi notturna, eritrodisestesia palmo–plantare, secchezza cutanea, eritema, iperidrosi Angioedema  
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia e mialgia Dolore alle estremità, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico e dolore muscoloscheletrico al torace, debolezza muscolare, dolore osseo, lombalgia    
Patologie renali e urinarie     Disuria, ematuria, proteinuria, insufficienza renale  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento/astenia (52,8%) (G3/4: 8,4%), febbre Infiammazione delle mucose (9,8%) (G3/4: 1,3%)c, edema periferico, dolore, brividi, malessere simil–influenzale, dolore toracico    
Esami diagnostici   Calo ponderale    

aComprende 1 evento di grado 5

bComprende i termini preferiti (preferred terms) di neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensomotoria periferica e polineuropatia demielinizzante

cNessun evento di grado 4

dDa segnalazione spontanea

Reazioni avverse selezionate

Neutropenia

La neutropenia osservata è stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir è stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia grave (< 0,5 x 109/l) è stato di 8 giorni.

Una conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l di durata superiore a 7 giorni si è verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina.

La neutropenia grave può essere trattata con l’uso di G–CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformità alle linee guida pertinenti. Il 18% dei pazienti con cancro della mammella trattati in uno studio di fase 3 con eribulina ha ricevuto G–CSF.

La neutropenia ha comportato l’interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina.

Neuropatia periferica

Negli 827 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa più comune, che ha comportato l’interruzione del trattamento con eribulina, è stata la neuropatia periferica (4%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 è stato di 85 giorni (dopo 4 cicli).

Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si è verificato nel 7% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilità di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica.

Nei pazienti con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o 2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal trattamento è stata del 10%.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

In studi su 1.222 pazienti trattati con eribulina, 244 pazienti (20,0%) avevano > 65 – 75 anni di età, mentre 66 pazienti (5,4%) avevano > 75 anni. Tra 827 di questi pazienti trattati con la dose raccomandata di eribulina negli studi sul cancro della mammella di fase 2/3, 121 pazienti (14,6%) avevano > 65 – 75 anni di età e 17 pazienti (2,1%) > 75 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (> 65 anni di età) è risultato simile a quello dei pazienti ≤ 65 anni di età. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana.

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con ALT o AST > 3 volte l’ULN hanno evidenziato un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l’ULN hanno anche un’incidenza più elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati riguardanti l’uso di eribulina in donne in gravidanza. L’eribulina è embriotossica, fetotossica e teratogena nel ratto. HALAVEN non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità e dopo un’attenta considerazione delle esigenze della madre e del rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza mentre seguono il trattamento, o mentre il loro partner segue il trattamento con HALAVEN e devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Allattamento

Non è noto se eribulina/metaboliti siano escreti nel latte materno o di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso, pertanto HALAVEN non deve essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Tossicità testicolare è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con HALAVEN.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione vedere paragrafo 6.3.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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