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IMMUNOSOPPRESSORI

ADOPORT

60CPS 1MG

SANDOZ SpA

Descrizione prodotto

ADOPORT*60CPS 1MG

Principio attivo

TACROLIMUS MONOIDRATO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

104.09


Codice ATC livello 5:
L04AD02

Codice AIC:
41180187


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono allotrapianto di fegato, rene o cuore.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.

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Composizione

ADOPORT 0,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 0,5 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato).

ADOPORT 1 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 1 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato).

ADOPORT 5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 5 mg di tacrolimus (in forma di tacrolimus monoidrato).

Eccipienti

ADOPORT 0,5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 48,5 mg di lattosio monoidrato.

ADOPORT 1 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 47,4 mg di lattosio monoidrato.

ADOPORT 5 mg capsule rigide

Ogni capsula contiene 236,9 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula: ipromellosa (Methocel E6 LV); lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica; magnesio stearato.

Capsula di gelatina rigida

ADOPORT 0,5 mg

Gelatina; titanio diossido (E171); sodio laurilsolfato; sorbitan laurato; ossido di ferro giallo (E172).

ADOPORT 1 mg

Gelatina; titanio diossido (E171); sodio laurilsolfato; sorbitan laurato; ossido di ferro giallo (E172); ossido di ferro rosso (E172); ossido di ferro nero (E172).

ADOPORT 5 mg

Gelatina; titanio diossido (E171); sodio laurilsolfato; sorbitan laurato; ossido di ferro rosso (E 172).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato.

La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto.

Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non è sicuro e può provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, ivi inclusa la sotto– o sovra–immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell’esposizione sistemica al tacrolimus.

Considerazioni generali

I dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali. Il dosaggio di ADOPORT deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In genere la somministrazione può iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica. Nella fase iniziale del periodo post–operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri farmaci immunosoppressivi. La dose del tacrolimus può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte subito dopo la rimozione dal blister. Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua).

Per ottenere l’assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno un’ora prima oppure 2–3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2).

Durata della terapia

Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di fegato

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

La terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10–0,20 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.

Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01–0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini

Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini

Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia.

I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali. Se insorgono segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate – vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose del tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di rene

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

La terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20–0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.

Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05–0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini

Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075–0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini

Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus.

I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali. Se si notano segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate – vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di tacrolimus.

Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Dosaggi raccomandati – Trapianto di cuore

Profilassi del rigetto del trapianto – adulti

Tacrolimus può essere usato con induzione di anticorpi (che consente l’inizio ritardato della terapia con tacrolimus) o in alternativa, nei pazienti clinicamente stabili, senza induzione di anticorpi.

In seguito all’induzione di anticorpi la terapia orale con ADOPORT deve iniziare con una dose pari a 0,075 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera). La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01–0,02 mg/kg/die sotto forma di infusione continua per 24 ore.

È stata pubblicata una strategia alternativa, secondo la quale il tacrolimus è stato somministrato per via orale entro 12 ore dall’intervento chirurgico. Questo approccio è stato limitato ai pazienti senza disfunzioni organiche (per esempio disfunzione renale). In quel caso è stata somministrata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2–4 mg al giorno in combinazione con mofetil micofenolato e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Profilassi del rigetto del trapianto – bambini

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore il tacrolimus è stato usato con o senza induzione di anticorpi.

Nei pazienti senza induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene cominciata per via endovenosa la dose iniziale raccomandata è di 0,03–0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore, il cui obiettivo è quello di raggiungere concentrazioni plasmatiche totali del tacrolimus pari a 15–25 ng/ml. I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale non appena clinicamente fattibile. La prima dose della terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die e la terapia orale deve iniziare 8–12 ore dopo la sospensione di quella endovenosa.

In seguito all’induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene iniziata per via orale la dose iniziale raccomandata è di 0,10–0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Aggiustamenti posologici durante il periodo post–trapianto negli adulti e nei bambini

Nel periodo post–trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post–trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.

Terapia antirigetto – adulti e bambini

Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono–/policlonali.

Nei pazienti adulti trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,15 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Nei pazienti pediatrici trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,20–0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).

Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere il paragrafo "Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti", sotto.

Raccomandazioni di dosaggio - Terapia antirigetto, altri allotrapianti

Le raccomandazioni di dosi per i trapianti di polmone, pancreas e intestino si basano sui dati limitati provenienti da studi clinici prospettici. I pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di polmone hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,10–0,15 mg/kg/die, i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di pancreas hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di intestino hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.

Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Allo scopo di mantenere i livelli ematici di valle entro l’intervallo target raccomandato, nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non viene influenzata dalla funzione renale, non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (che comprenda valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).

Pazienti pediatrici

In genere, per ottenere i medesimi livelli plasmatici, i pazienti pediatrici richiedono dosi da 1,5 a 2 volte superiori a quelle degli adulti.

Pazienti anziani

I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.

Conversione da ciclosporina

Si deve prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con il tacrolimus (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver valutato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. Nella pratica la terapia a base di tacrolimus è stata iniziata 12–24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia, poiché la clearance della ciclosporina può essere compromessa.

Concentrazioni ematiche di valle raccomandate

Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente.

Come ausili per ottimizzare il dosaggio sono disponibili vari test immunologici, atti a determinare i livelli del tacrolimus nel sangue intero, compresa una determinazione immunoenzimatica semiautomatica a cattura di microparticelle (MEIA). Il confronto delle concentrazioni pubblicate in letteratura con quelle individuali, ottenute nella pratica clinica, deve essere valutato con attenzione e con la conoscenza dei metodi di analisi impiegati. Nella pratica clinica attuale i livelli ematici interi del tacrolimus vengono monitorati con metodi di immunodosaggio.

Durante il periodo post–trapianto i livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati. Quando il tacrolimus viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere rilevati 12 ore circa dopo l’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio deve essere basata sulle esigenze cliniche. Poiché il tacrolimus è un medicinale con una scarsa clearance, dopo eventuali aggiustamenti potrebbero essere necessari alcuni giorni prima che siano evidenti alterazioni a livello ematico. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel corso del primo periodo post–trapianto e in seguito, durante la terapia di mantenimento, a intervalli regolari. I livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a modifiche del regime immunosoppressivo o alla co–somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni del tacrolimus nel sangue intero (vedere il paragrafo 4.5).

L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. Quando si interpretano le concentrazioni ematiche intere è necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente.

Nella pratica clinica nell’immediato periodo post trapianto i livelli ematici di valle sono stati generalmente compresi nell’intervallo 5–20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nell’intervallo 10–20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo 5–15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

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Avvertenze e precauzioni

Durante il periodo iniziale post–trapianto deve essere effettuato il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.

Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Questo ha determinato l’insorgenza di gravi eventi avversi, incluso il rigetto del trapianto, o di altri effetti indesiderati che potrebbero essere una conseguenza di una sotto– o sovraesposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).

Durante la terapia con il tacrolimus l’assunzione di preparati erboristici che contengano erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati erboristici deve essere evitata, a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche del tacrolimus e ridurre il suo effetto clinico (vedere il paragrafo 4.5).

Poiché i livelli ematici del tacrolimus possono variare in maniera significativa durante gli episodi di diarrea, durante gli episodi di diarrea si consiglia un ulteriore monitoraggio delle concentrazioni del tacrolimus.

La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando il tacrolimus viene somministrato a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

In rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in prevalenza nei bambini con concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus molto più elevate dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che si sono rivelati in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche hanno incluso malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema. Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e quelli che ricevono una sostanziale immunosoppressione, devono essere monitorati con procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (per esempio inizialmente a 3 mesi e in seguito a 9–12 mesi). In caso di anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del tacrolimus oppure il trasferimento a un trattamento con un altro agente immunosoppressivo. Il tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT, ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare torsades de pointes. Deve essere usata cautela nei pazienti con Sindrome Congenita del QT Lungo diagnosticata o sospettata.

Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con il tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati a EBV (virus di Epstein–Barr): i pazienti trasferiti alla terapia con il tacrolimus non devono ricevere alcun trattamento concomitante a base di anti–linfociti. È stato riportato che i bambini molto giovani (meno di 2 anni) EBV–VCA negativi hanno manifestato un aumento del rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi; pertanto in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV–VCA prima di iniziare il trattamento con il tacrolimus. In corso di trattamento si raccomanda uno stretto monitoraggio con EBV–PCR. Le posività EBV–PCR possono persistere per mesi e questo non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di linfoma.

È stato segnalato che alcuni pazienti trattati con il tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se i pazienti che assumo il tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come mal di testa, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una procedura radiologica (come la risonanza magnetica – MRI). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un adeguato controllo della pressione sanguigna e l’interruzione immediata della terapia sistemica a base di tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo l’adozione delle opportune contromisure.

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso ADOPORT 0,5 mg capsule rigide, sono a rischio aumentato di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoiche). Questi disturbi includono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono provocare l’insorgenza di disturbi gravi o fatali, che i medici devono tenere in considerazione nei pazienti con deterioramento della funzione renale o con sintomi neurologici.

Come per altri agenti immunosoppressivi, a causa del rischio potenziale di alterazioni cutanee maligne è necessario ridurre l’esposizione al sole e ai raggi UV indossando indumenti protettivi e utilizzando una crema solare con un elevato fattore di protezione.

Come per altri potenti farmaci immunosoppressivi, il rischio di tumore secondario non è noto (vedere il paragrafo 4.8).

Poiché ADOPORT 0,5 mg capsule rigide contiene lattosio, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Interazioni metaboliche

La percentuale del tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzata dal sistema epatico del CYP3A4. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nelle pareti intestinali. L’uso concomitante di medicinali o di prodotti erboristici notoriamente in grado di inibire o indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo del tacrolimus e aumentarne o diminuirne quindi i livelli ematici. Si raccomanda pertanto di monitorare i livelli ematici del tacrolimus ogni qualvolta vengano utilizzate in concomitanza sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A e di aggiustare la dose del tacrolimus in modo opportuno, al fine di mantenere un’esposizione simile (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Inibitori del metabolismo

Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici del tacrolimus: sono state osservate notevoli interazioni con agenti antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l’antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori dell’HIV proteasi (per esempio ritonavir). L’uso concomitante di queste sostanze può determinare la necessità di ridurre le dosi del tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti.

Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.

In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, (triacetil)oleandomicina.

È stato segnalato che il succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico del tacrolimus e deve quindi essere evitato.

Induttori del metabolismo

Dal punto di vista clinico le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici del tacrolimus: sono state rilevate notevoli interazioni con rifampicina, fenitoina o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), le quali possono determinare la necessità di aumentare le dosi di tacrolimus nella quasi totalità dei pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici del tacrolimus.

Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone, somministrati per il trattamento del rigetto acuto, possono potenzialmente aumentare o diminuire i livelli plasmatici del tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono potenzialmente diminuire le concentrazioni del tacrolimus.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; l’uso concomitante del tacrolimus con farmaci noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può pertanto compromettere il metabolismo di tali medicinali. L’emivita della ciclosporina viene prolungata nel caso di somministrazione concomitante con il tacrolimus. Inoltre si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve prestare attenzione quando il tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). È stato dimostrato che il tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.

Poiché il tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, provocando in tal modo un aumento dell’esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione al momento di stabilire le misure anticoncezionali.

I dati relativi alle interazioni di tacrolimus con le statine sono limitati; i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine non viene per la maggior parte influenzata dalla co–somministrazione del tacrolimus.

I dati provenienti dagli studi sugli animali hanno mostrato che il tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.

Altre interazioni che hanno provocato effetti clinicamente nocivi

L’uso concomitante di tacrolimus e di medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici (per esempio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei], ganciclovir o aciclovir) può aumentare tali effetti.

Durante la co–somministrazione di amfotericina B e ibuprofene e di tacrolimus è stato osservato un aumento della nefrotossicità.

Poiché il trattamento con il tacrolimus può essere associato a iperkaliemia, o può determinare l’aumento di un’iperkaliemia preesistente, si deve evitare l’assunzione di potassio a dosi elevate o di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio amiloride, triamterene o spironolattone).

Gli immunosoppressori possono compromettere la risposta alle vaccinazioni le quali, se effettuate in corso di trattamento con il tacrolimus, possono risultare meno efficaci. Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati.

Considerazioni sul legame con le proteine

Il tacrolimus si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. Devono pertanto essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio i FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei], gli anticoagulanti orali o gli antidiabetici orali).

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Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse associate all’impiego di agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molteplici farmaci.

Molte delle reazioni avverse riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. Rispetto all’uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono riportati di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10.000 a <1/1000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con il tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche). Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata.

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso il tacrolimus, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Tumori benigni, maligni e non specificati (polipi e cisti compresi)

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne. In associazione al trattamento con il tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV e tumori cutanei.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi

Non comuni: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia

Rari: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Disturbi del sistema immunitario

Nei pazienti in terapia con il tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4).

Patologie endocrine

Rari: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia

Comuni: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti

Non comuni: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: insonnia

Comuni: sintomi di ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali

Non comuni: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: tremore, cefalea

Comuni: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, compromissione della capacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso

Non comuni: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia

Rari: ipertonia

Molto rari: miastenia.

Patologie dell’occhio

Comuni: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell’occhio

Non comuni: cataratta

Rari: cecità.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comuni: tinnito

Non comuni: ipoacusia

Rari: sordità neurosensoriale

Molto rari: compromissione dell’udito.

Patologie cardiache

Comuni: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia

Non comuni: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, anomalie negli esami con ECG, anomalie negli esami del ritmo e della frequenza cardiaca

Rari: effusione pericardica

Molto rari: anomalie nell’ecocardiogramma.

Patologie vascolari

Molto comuni: ipertensione

Comuni: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari

Non comuni: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, effusione pleurica, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni

Non comuni: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma

Rari: sindrome acuta da distress respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea, nausea

Comuni: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci liquide, segni e sintomi gastrointestinali

Non comuni: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’amilasi nel sangue, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico

Rari: subileo, pseudocisti pancreatica.

Patologie epatobiliari

Comuni: anomalie degli enzimi epatici e della funzione epatica, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite

Rari: trombosi dell’arteria epatica, malattia veno–occlusiva epatica

Molto rari: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: prurito, rash, alopecia, acne, aumento della sudorazione

Non comuni: dermatite, fotosensibilità

Rari: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)

Molto rari: sindrome di Stevens–Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena

Non comuni: disturbi delle articolazioni.

Patologie renali e urinarie

Molto comuni: compromissione della funzione renale

Comuni: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo–renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali

Non comuni: anuria, sindrome emolitico–uremica

Molto rari: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: condizioni asteniche, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento del peso, alterazione della percezione della temperatura corporea

Non comuni: compromissione della funzionalità multiorgano, malattia simil–influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione del peso

Rari: sete, svenimento, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera

Molto rari: aumento del tessuto adiposo.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comuni: disfunzione da trapianto primario.

Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Gravidanza e allattamento

I dati relativi all’uomo dimostrano che il tacrolimus attraversa la placenta. I dati limitati disponibili nelle pazienti sottoposte a trapianto d’organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di eventi avversi sul decorso e sull’esito della gravidanza durante il trattamento con il tacrolimus rispetto a quello con altri medicinali immunosoppressivi. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici di rilievo. La terapia con il tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici previsti giustifichino i potenziali rischi per il feto. In caso di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi del tacrolimus (in particolare quelli a carico dei reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37a settimana), come anche di iperkaliemia neonatale (incidenza 8 neonati su 111, cioè il 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.

Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicità materna (vedere il paragrafo 5.3), il tacrolimus ha causato tossicità embrio–fetale. Nei ratti il tacrolimus ha compromesso la fertilità maschile (vedere il paragrafo 5.3).

Allattamento

I dati relativi all’uomo indicano che il tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con ADOPORT non devono allattare al seno.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare il medicinale nella confezione originale, per proteggerlo dall’umidità.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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