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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

TOVANIRA

30CPR RIV 20MG

CRINOS SpA

Descrizione prodotto

TOVANIRA*30CPR RIV 20MG

Principio attivo

ATORVASTATINA CALCIO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

7.96


Codice ATC livello 5:
C10AA05

Codice AIC:
41199062


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

TOVANIRA è indicato, in aggiunta alla dieta, per la riduzione di alti livelli di colesterolo totale (C–totale), del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL–C) apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti adulti, adolescenti e bambini affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

TOVANIRA è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

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Composizione

TOVANIRA 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 92.17 mg di lattosio monoidrato.

TOVANIRA 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 184.34 mg di lattosio monoidrato.

TOVANIRA 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 368.67 mg di lattosio monoidrato.

TOVANIRA 80 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcica).

Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 737.34 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa, polverizzata

Ipromellosa

Meglumina

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Povidone

Titanio diossido (E 171)

Glicole propilenico

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Controindicazioni

TOVANIRA è controindicato in pazienti:

– con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

– con epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche, oltre 3 volte il limite normale superiore.

– in gravidanza, durante l’allattamento e in donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

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Posologia

Posologia

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere TOVANIRA e deve continuare la dieta durante il trattamento con TOVANIRA.

Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell’obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno. Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata (mista)

La maggior parte dei pazienti viene controllata con TOVANIRA alla dose di 10 mg una volta al giorno.

La risposta terapeutica si evidenzia entro due settimane e la massima risposta terapeutica viene solitamente raggiunta entro 4 settimane. L’effetto terapeutico si mantiene durante il trattamento cronico.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare il trattamento con TOVANIRA alla dose di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme a 40 mg di atorvastatina una volta al giorno.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

Il dosaggio di atorvastatina in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione della malattia cardiovascolare

Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/die. Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

TOVANIRA deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). TOVANIRA è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3).

Uso negli anziani

L’efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

Ipercolesterolemia:

L’uso pediatrico deve essere riservato a medici specializzati nel trattamento dell’iperlipidemia pediatrica e i pazienti devono essere rivalutati su base regolare per valutare i progressi della cura.

La dose iniziale raccomandata nei pazienti a partire dai 10 anni di età è di 10 mg di atorvastatina al giorno con incremento fino a 20 mg/die. Nei pazienti pediatrici la dose deve essere incrementata a seconda della risposta e della tollerabilità individuale. Le informazioni sulla sicurezza per i pazienti pediatrici trattati con dosi superiori a 20 mg, pari a circa 0.5 mg/kg, sono limitate.

L’esperienza nei bambini di età compresa tra 6–10 anni è limitata (vedere paragrafo 5.1). L’atorvastatina non è indicata per il trattamento di pazienti con meno di 10 anni di età.

Per questa popolazione di pazienti possono essere maggiormente indicate altre formulazioni farmaceutiche.

Modo di somministrazione

TOVANIRA è un farmaco da somministrare per via orale. Ogni dose giornaliera viene somministrata in un’unica dose e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

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Avvertenze e precauzioni

Effetti epatici

Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi.

I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica.

I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di TOVANIRA (vedere paragrafo 4.8).

TOVANIRA deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL)

Una analisi post–hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato una incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1).

Effetti sulla muscolatura scheletrica

L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale.

Prima del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche:

– Compromissione renale

– Ipotiroidismo

– Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

– Antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati

– Precedenti di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di bevande alcoliche.

– In età avanzata (età superiore ai 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere considerata in accordo con la presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi.

– Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici del farmaco, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, comprese le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2) In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

In tale situazione, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici ed è raccomandato monitoraggio clinico.

Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatina chinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause alternative di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto.

Se i livelli di CPK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5–7 giorni successivi per confermare i risultati.

Durante il trattamento

– I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.

– Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto.

– Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

– Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina al dosaggio più basso ed effettuare un accurato monitoraggio. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri farmaci

Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come nel caso di potenti inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della HIVproteasi, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc).

Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil ed altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina e ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui sia necessaria la somministrazione concomitante di questi medicinali e atorvastatina, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Se i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. In caso di trattamento concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Si sconsiglia l’uso concomitante di atorvastatina e acido fusidico; si consideri quindi una sospensione temporanea di atorvastatina in corso di trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui si rende necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali in seguito all’utilizzo di alcune statine, soprattutto nel contesto di terapie a lungo termine (vedere la sezione 4.8). I sintomi iniziali possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Qualora ci fosse il sospetto di sviluppo da parte del paziente di patologie polmonari interstiziali, la terapia con le statine deve essere interrotta.

Uso pediatrico

Non è stata stabilita la sicurezza sulla fase evolutiva nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti:

TOVANIRA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza su atorvastatina

L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato delle proteine di trasporto, come ad esempio il trasportatore OATP1B1 coinvolto nella captazione epatica. La somministrazione concomitante di farmaci inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina ed aumentare il rischio di miopatia. Tale rischio potrebbe aumentare anche in seguito alla concomitante somministrazione di atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori del CYP3A4

Potenti inibitori del CYP3A4 hanno dimostrato di determinare un marcato aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e specifiche informazioni riportate di seguito). La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e gli inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc) deve essere evitata, se possibile.

Nel caso in cui il trattamento concomitante di questi farmaci ed atorvastatina non possa essere evitato, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere tabella 1).

Moderati inibitori del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia in seguito all’uso concomitante di eritromicina e statine. Non sono stati condotti studi di interazione a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sull’atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la co–somministrazione con atorvastatina può comportare un aumento dell’esposizione a atorvastatina. Si prenda pertanto in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti quando trattati contemporaneamente con moderati inibitori del CYP3A4. All’inizio del trattamento con l’inibitore od in seguito ad aggiustamenti posologici del dosaggio dell’inibitore, si consiglia un appropriato monitoraggio clinico.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di atorvastatina e induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di S. Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasporatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina, è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Non si conosce tuttavia l’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti; se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare l’efficacia del trattamento.

Inibitori di trasporto

Gli inibitori di trasporto (per esempio ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). Non si conosce l’effetto di inibizione dei trasportatori coinvolti nella captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti. Nel caso in cui il trattamento concomitante non possa essere evitato, si consigliano una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio clinico per una valutazione di efficacia.

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico

L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico ed atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si utilizzi la dose più bassa di atorvastatina necessaria per raggiungere l’obiettivo terapeutico; il paziente deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe in monoterapia è stato associato ad eventi a carico dei muscoli, inclusa la rabdomiolisi. Tale rischio può quindi aumentare in caso di somministrazione contemporanea di ezetimibe ed atorvastatina.

Si consiglia un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Colestipolo

Quando è stato somministrato colestipolo insieme a TOVANIRA le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%). Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando TOVANIRA e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi di interazione con atorvastatina e l’acido fusidico. Come con altre statine, sono stati riportati eventi di tipo muscolare, inclusa la rabdomiolisi, nel periodo successivo alla commercializzazione del farmaco in seguito alla somministrazione contemporanea di atorvastatina e acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. I pazienti devono essere monitorati molto attentamente e potrebbe risultare opportuna una temporanea sospensione del trattamento con atorvastatina.

Effetto di atorvastatina sui medicinali somministrati in concomitanza

Digossina

La somministrazione contemporanea di dosi ripetute di digossina e atorvastatina 10 mg ha determinato un lieve incremento delle concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali

La somministrazione contemporanea di TOVANIRA e un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.

Warfarin

Nell’ambito di uno studio clinico su pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 80 mg/die e warfarin ha dato luogo a una piccola diminuzione, pari a circa 1,7 secondi, del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di terapia che si è normalizzata entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Benché si siano verificate solo molto raramente interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con frequenza sufficiente nel corso della terapia precoce, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetto dei medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Farmaco co-somministrato, prodotto e regime posologico Atorvastatina
Dose (mg) Alterazioni dell’AUC& Raccomandazioni cliniche#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal 14.mo al 21.mo giorno) 40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20 ↑ 9.4 volte Nei casi in cui la cosomministrazione con atorvastatina è necessaria non superare la dose di 10 mg di atorvastatina al giorno. Si consiglia il monitoraggio clinico di questi pazienti
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg una volta al giorno per 28 giorni ↑ 8.7 volte
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg una volta al giorno per 4 giorni ↑ 5.9 volte Nei casi in cui la cosomministrazione con atorvastatina è necessaria, si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 20 mg devono essere clinicamente monitorati
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg una volta al giorno per 8 giorni ↑ 4.4 volte
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID nei giorni dal 5 al 7, aumentato a 400 mg BID il giorno 8, nei giorni da 5 a 18, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg una volta al giorno per 4 giorni ↑ 3.9 volte Nei casi in cui la cosomministrazione Con atorvastatina è necessaria, si consiglia la somministrazione di dosi di mantenimento più basse. I pazienti che ricevono dosi di atorvastatina superiori a 40 mg devono essere clinicamente monitorati
Darunavir 300 mg BID/ monitorati Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg una volta al giorno per 4 giorni ↑ 3.3 volte
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3.3 volte
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.5 volte
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2.3 volte
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1.7 volte ^ Nessuna raccomandazione specifica
Succo di pompelmo, 240 mL OD * 40 mg, SD ↑ 37% Si sconsiglia l’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina
Diltiazem 240 mg OD per 28 giorni 40 mg, SD ↑ 51% All’inizio del trattamento con diltiazem o in seguito ad adattamenti posologici si consiglia il monitoraggio clinico dei pazienti
Eritromicina 500 mg QID per 7 giorni 10 mg, SD ↑ 33% ^ Si consiglia la somministrazione di dosaggi massimi più bassi e il monitoraggio dei pazienti
Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg, SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica
Cimetidina 300 mg QID per 2 settimane 10 mg una volta al giorno per 4 settimane ↓meno dell’1% ^ Nessuna raccomandazione specifica
Sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio, 30 mL QID o per 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35% ^ Nessuna raccomandazione specifica
Efavirenz 600 mg OD per 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica
Rifampicina 600 mg OD per 7 giorni (cosomministrato) 40 mg SD ↑ 30% Se non è possibile evitare la cosomministrazione si consiglia la co-somministrazione di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD per 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Si consiglia la somministrazione di dosi iniziali più basse e il monitoraggio clinico di questi pazienti
Fenofibrato 160 mg OD per 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Si consiglia la somministrazione di dosi iniziali più basse e il monitoraggio clinico di questi pazienti

& I dati mostrati come alterazione per x–volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione combinata e la somministrazione di atorvastatina da sola (ad esempio: 1–volta = nessun cambiamento). I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico.

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato inoltre una riduzione della AUC del metabolita attivo orto–idrossilato del 20,4%.

Grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC dell’atorvastatina pari a 2,5 volte e un incremento della AUC di (atorvastatina e metaboliti) attivi.

^ Attività equivalente totale di atorvastatina.

L’aumento è indicato con il simbolo "↑", la diminuzione con il simbolo "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica di medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e regime posologico Medicinale somministrato in concomitanza
Medicinale/Dose (mg) Alteraz. AUC& Raccomandazioni cliniche
80 mg OD per 10 giorni Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti in trattamento con digossina devono essere opportunamente monitorati
40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi   Nessuna specifica raccomandazione
- noretindrone 1 mg ↑ 28%
- etinilestradiolo 35 mcg ↑ 19%
80 mg OD per 15 giorni *Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna specifica raccomandazione

& I dati mostrati come alterazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa ad atorvastatina quando somministrata da sola (ad esempio: 0% = nessun cambiamento).

* La co–somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

L’aumento è indicato con il simbolo "↑", la diminuzione con il simbolo "↓"

OD = una volta al giorno; SD = dose singola

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo con gli adulti. Non è noto quale sia l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni indicate sopra e osservate per gli adulti e le avvertenze nella sezione 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica.

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Effetti indesiderati

Dall’analisi dei dati relativi allo studio clinico su atorvastatina controllato con placebo che ha coinvolto 16.066 pazienti (8.755 trattati con Lipitor vs 7.311 trattati con placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane si è osservato che il 5,2% dei pazienti trattati con Atorvastatina ha dovuto interrompere la terapia a causa della comparsa di reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Le informazioni relative al profilo di reazioni avverse per TOVANIRA illustrate nella tabella seguente sono riconducibili a studi clinici effettuati e ad una vasta esperienza di post–marketing.

I raggruppamenti di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Infezioni e infestazioni:

Comune: rinofaringite

Patologie emolinfopoietiche

Raro: trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche

Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia

Non comune: ipoglicemia, aumento ponderale, anoressia

Disturbi psichiatrici

Non comune: incubi, insonnia

Patologie nervose

Comune: cefalea

Non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia

Raro: neuropatia periferica

Patologie dell’occhio

Non comune: visione offuscata

Raro alterazioni della visione

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Molto raro: perdita di udito

Patologie dell’apparato respiratorio, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore faringo–laringeo, epistassi

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea

Non comune: vomito, dolore al basso e alto addome, eruttazioni, pancreatite

Alterazioni del sistema epatobiliare

Non comune: epatite

Raro: colestasi

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia

Raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa, inclusi eritema multiforme, Sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica

Patologie muscolo–scheletriche e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare

Raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi, tendinopatia a volte complicata da rottura

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: malessere, astenia, dolore al torace, edema periferico, affaticamento, piressia

Indagini

Comune: test anomali di funzionalità epatica, aumento dei livelli di creatin–chinasi nel sangue

Non comune: urine positive per i globuli bianchi

Come con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, in pazienti trattati con TOVANIRA sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con TOVANIRA. Questi aumenti sono risultati dose–dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinchinasi (CK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con TOVANIRA, in modo simile ad altri inibitori della HMG–CoA riduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con TOVANIRA, sono stati osservati livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:

• Disfunzione sessuale

• Depressione

• Sono stati riportati casi eccezionali di patologie polmonari interstiziali, soprattutto nel contesto di terapie a lungo termine (vedere la sezione 4.4).

• Diabete Mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 249 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, dei quali 7 avevano un’età inferiore a 6 anni, 14 avevano un’età compresa tra 6 e 9 anni e 228 avevano un’età compresa tra 10 e 17 anni.

Patologie nervose

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale.

Indagini

Comune: aumento dei livelli di alanina transferasi, aumento dei livelli ematici di creatina fosfochinasi.

Sulla base dei dati disponibili si ritiene che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano comparabili a quelli osservati negli adulti. Al momento l’esperienza in materia di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica è limitata.

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Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

TOVANIRA è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con atorvastatina in donne incinte. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG–CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedi paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, TOVANIRA non deve essere usato in donne incinte o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con TOVANIRA deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

A causa della possibile insorgenza di gravi reazioni avverse nell’infante le donne in trattamento con TOVANIRA non devono allattare il proprio figlio al seno (vedere paragrafo 4.3). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi nell’animale hanno dimostrato che atorvastatina non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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