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IMMUNOSOPPRESSORI

ESBRIET

252CPS 267MG

INTERMUNE Srl

Descrizione prodotto

ESBRIET*252CPS 267MG

Principio attivo

PIRFENIDONE

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

3780.34


Codice ATC livello 5:
L04AX05

Codice AIC:
41271026


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Esbriet è indicato negli adulti per il trattamento di fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.

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Composizione

Ciascuna capsula contiene 267 mg di pirfenidone.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto delle capsule

Cellulosa microcristallina

Sodio croscaramellosio

Povidone

Stearato di magnesio

Guscio della capsula: corpo

Indaco carminio (E132)

Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Guscio della capsula: cappuccio

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

Biossido di titanio (E171)

Gelatina

Inchiostro di stampa

Inchiostro marrone S–1–16530:

Gommalacca

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Ossido di ferro giallo (E172)

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Controindicazioni

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti,

• uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5),

• alterazione grave della funzionalità epatica o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4),

• alterazione grave della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

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Posologia

Il trattamento con Esbriet deve essere iniziato e monitorato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento di IPF.

Posologia

Adulti

Dopo l’inizio del trattamento, la dose deve essere titolata fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di nove capsule al giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente:

• dal giorno 1 al giorno 7: una capsula, tre volte al giorno (801 mg/giorno)

• dal giorno 8 al giorno 14: due capsule, tre volte al giorno (1602 mg/giorno)

• dal giorno 15 in avanti: tre capsule, tre volte al giorno (2403 mg/giorno)

La dose giornaliera raccomandata di Esbriet per pazienti affetti da IPF è di tre capsule da 267 mg tre volte al giorno, assunte con il cibo, per un totale di 2403 mg/giorno.

Dosi superiori a 2403 mg/giorno non sono raccomandate per alcun paziente.

I pazienti che interrompono il trattamento con Esbriet per 14 giorni consecutivi o più devono ricominciare la terapia partendo dal regime di titolazione iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata.

Per un’interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l’assunzione può essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza titolazione.

Regolazioni della dose e altre considerazioni per l’utilizzo sicuro

Eventi gastrointestinali: ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali di assumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di Esbriet può essere ridotta a 1–2 capsule (267 mg – 534 mg) 2–3 volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata in base alla tolleranza. Se i sintomi persistono, è possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per 1–2 settimane per permettere la risoluzione dei sintomi.

Reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l’esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di Esbriet può essere ridotta a 3 capsule/giorno (1 capsula tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l’eruzione cutanea persiste, Esbriet deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento della dose.

I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea grave devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l’eruzione cutanea si è risolta, Esbriet può essere nuovamente introdotto e incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico.

Funzionalità epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di Esbriet deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali

Anziani

Per i pazienti a partire da 65 anni di età non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Alterata funzionalità epatica

Per pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child–Pugh Classe A e B) non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, dato che alcuni individui con alterazione da lieve a moderata della funzionalità epatica possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Esbriet deve essere attuato con cautela. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica o malattia epatica allo stadio terminale, e non deve essere usato in pazienti affetti da tali patologie (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Durante il trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica. Possono rendersi necessari aggiustamenti posologici in caso di aumenti dei valori (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Alterata funzionalità renale

Per pazienti con alterazione da lieve a moderata della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. La terapia con Esbriet non deve essere usata in pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Esbriet nella popolazione pediatrica nel trattamento di IPF.

Modo di somministrazione

Esbriet deve essere ingerito intero con acqua e assunto con il cibo per ridurre la possibilità di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

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Avvertenze e precauzioni

Funzionalità epatica

In pazienti trattati con Esbriet sono stati riferiti aumenti di ALT e AST >3 × limite superiore alla norma (upper limit of normal – ULN). Esami della funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) devono essere condotti prima dell’inizio del trattamento con Esbriet, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di un aumento significativo delle aminotransferasi epatiche, la dose di Esbriet deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate di seguito. Per pazienti con aumenti confermati di ALT, AST o bilirubina durante il trattamento, possono essere necessarie le seguenti regolazioni della dose.

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a ≤5 x ULN dopo l’inizio della terapia con Esbriet, i medicinali che creano confusione devono essere interrotti, altre cause devono essere escluse e il paziente deve essere monitorato attentamente. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Esbriet deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalità epatica rientrano all’interno dei limiti normali, Esbriet può essere nuovamente incrementato fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a ≤5 x ULN accompagnato da sintomi o iperbilirubinemia, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a >5 x ULN, Esbriet deve essere interrotto e il paziente non deve più essere esposto a tale farmaco.

Alterata funzionalità epatica

In soggetti con alterazione moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child–Pugh Classe B), l’esposizione a Esbriet è stata aumentata del 60%. Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti con alterazione pregressa da lieve a moderata della funzionalità epatica (vale a dire Child–Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell’esposizione a Esbriet. È necessario monitorare con attenzione l’insorgenza di segni di tossicità, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Esbriet non è stato studiato in pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica e non deve essere usato in tali pazienti.

Reazione di fotosensibilità ed eruzione cutanea

Evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade a raggi ultravioletti) durante il trattamento con Esbriet. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall’esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilità. Indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea. Reazioni di fotosensibilità gravi non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilità o eruzione cutanea da lievi a gravi possono rendersi necessari aggiustamenti posologici o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Capogiri

Capogiri sono stati riferiti in pazienti che assumono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo può essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Esbriet.

Affaticamento

Affaticamento è stato riferito in pazienti che prendono Esbriet. Di conseguenza, prima di intraprendere attività che richiedono lucidità mentale o coordinazione i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7).

Perdita di peso

Perdita di peso è stata riportata in pazienti trattati con Esbriet (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti, e se appropriato incoraggiare un’assunzione di calorie maggiore nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico.

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Interazioni

Il pirfenidone viene principalmente metabolizzato da CYP1A2. Studi metabolici in vitro con microsomi epatici indicano che approssimativamente il 48% del pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1, che contribuiscono ciascuno in misura minore del 13%. Il consumo di succo di pompelmo è associato all’inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento con pirfenidone.

Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2

In uno studio di fase 1, la co–somministrazione di Esbriet e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell’esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori.

Esbriet è controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3).

La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell’inizio della terapia con Esbriet ed evitata durante la terapia con Esbriet a motivo della clearance ridotta del pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altre terapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo del pirfenidone (per esempio CYP2C9, 2C19, e 2D6).

Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o più altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo del pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (per esempio cloramfenicolo) e 2D6 (per esempio fluoxetina, paroxetina).

Esbriet deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori forti o moderati di CYP1A2 (per esempio ciprofloxacina, amiodarone, propafenone).

Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2

Uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l’effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di Esbriet. L’esposizione a pirfenidone in fumatori è risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo può indurre la produzione di enzimi epatici e in questo modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l’esposizione. Durante la terapia con Esbriet deve essere evitato l’uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l’uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare prima e durante il trattamento con pirfenidone.

Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l’uso concomitante può teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma.

La co–somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) può portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile tali medicinali devono essere evitati.

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Effetti indesiderati

La sicurezza di Esbriet è stata valutata in studi clinici comprendenti 1345 volontari sani e pazienti.

Le reazioni avverse riferite più comunemente (≥10%) durante l’esperienza dello studio clinico con Esbriet a una dose di 2403 mg/giorno a confronto con pazienti che ricevevano placebo, rispettivamente, erano nausea (il 32,8% contro il 13,3%), eruzione cutanea (il 28,7% contro l’8,6%), affaticamento (il 22,3% contro il 13,3%), diarrea (il 21,7% contro il 13,5%), dispepsia (il 16,8% contro il 5,5%) e reazione di fotosensibilità (il 12,2% contro l’1,7%). Gravi reazioni avverse sono state registrate con frequenze simili tra pazienti trattati con 2403 mg/giorno di Esbriet e placebo in studi clinici.

La tabella 1 mostra le reazioni avverse riferite con una frequenza di ≥2% in 345 pazienti che ricevevano Esbriet alla dose raccomandata di 2403 mg/giorno in due studi chiave di fase 3. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione sistemica organica (System Organ Class – SOC) e all’interno di ciascun gruppo di frequenza [Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10)] le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse in base alla SOC e alla frequenza MedDRA
Infezioni ed infestazioni
Comune: Infezione del tratto respiratorio superiore; infezione del tratto urinario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Diminuzione del peso; anoressia; diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune: Capogiri; cefalea; sonnolenza; disgeusia
Patologie vascolari
Comune: Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea; tosse; tosse produttiva
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Dispepsia; nausea; diarrea
Comune: Malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; distensione addominale; disagio addominale; dolore addominale; dolore all’addome superiore; disagio gastrico; gastrite; stipsi; flatulenza
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento delle ALT; aumento delle AST; aumento della gamma glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Reazione di fotosensibilità; eruzione
Comune: Prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione maculare; eruzione pruritica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Mialgia; artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Affaticamento
Comune: Astenia; dolore al petto non cardiaco
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: Eritema solare

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di Esbriet in donne in gravidanza.

Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico.

In ratti, dosi elevate (≥1000 mg/kg/giorno) mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalità fetale.

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Esbriet durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili su animali hanno mostrato l’escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per il lattante non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Esbriet, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Esbriet per la madre.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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