YERVOY

• Indicazioni teraputiche
• Composizione
• Eccipienti
• Controindicazioni
• Posologia
• Avertenze e precauzioni
• Interazioni
• Effetti indesiderati
• Gravidanza e allattamento
• Conservazione
• Malattie collegate
• Altre forme farmaceutiche disponibili

Ogni ml di concentrato contiene 5 mg di ipilimumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 50 mg di ipilimumab.

Un flaconcino da 40 ml contiene 200 mg di ipilimumab.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti–CTLA–4 (IgG1κ) interamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni ml di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio, pari a 2,30 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Tris cloridrato (2–ammino–2–idrossimetil–propan–1,3–diolo, cloridrato)

Cloruro di sodio

Mannitolo (E421)

Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico)

Polisorbato 80

Idrossido di sodio (per aggiustamento pH)

Acido cloridrico (per aggiustamento pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro.

Posologia

Adulti

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa in un periodo di 90 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l’intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

I test di funzionalità epatica ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immunocorrelate, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 1A, 1B e paragrafo 4.4).

Interruzione permanente del trattamento o omissione di dosi

La gestione delle reazioni avverse immunocorrelate può richiedere l’omissione di una dose o l’interruzione permanente della terapia con YERVOY e l’istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi o, in alcuni casi, l’aggiunta di un’altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).

La riduzione della dose non è raccomandata. Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate.

Le linee guida per l’interruzione permanente o l’omissione delle dosi previste sono descritte nelle Tabelle 1A e 1B. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immunocorrelate sono descritte nel paragrafo 4.4.

^a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 3.0 (NCI–CTCAE v3).

^b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immunocorrelata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla gravità dell’evento.

^c I pazienti con endocrinopatia grave (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in terapia.

LSN = Limite superiore della norma.

^a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY. Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate.

^b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 3.0 (NCI–CTCAE v3).

^c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immunocorrelata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di omettere la dose prevista deve essere basata sulla gravità dell’evento.

LSN = limite superiore della norma.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose.

Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con insufficienza renale.

Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica.

YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Il periodo di infusione consigliato è 90 minuti.

YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/ml.

YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

YERVOY è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un’attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immunocorrelate), probabilmente correlate al meccanismo d’azione del farmaco. Reazioni avverse immunocorrelate, che possono essere gravi o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l’apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse immunocorrelate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l’ultima somministrazione di YERVOY.

A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l’aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti dell’LFT, il rash e l’endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e correlati a YERVOY. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita. Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse gravi immunocorrelate. Le linee guida specifiche di YERVOY per la gestione delle reazioni avverse immunocorrelate sono descritte di seguito.

Reazioni gastrointestinali immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni gastrointestinali serie immunocorrelati. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010–20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immunocorrelate gravi o fatali (Grado 3–5) è stato di 8 settimane (range 5–13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla gravità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6–22 settimane).

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una una colite immunocorrelata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. La diarrea o la colite che si manifestano dopo l’inizio del trattamento con YERVOY devono essere valutate immediatamente per escludere infezioni o altre eziologie alternative. Negli studi clinici, la colite immunocorrelata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla gravità dei sintomi (classificazione dei livelli di gravità secondo NCI–CTCAE v3). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere YERVOY. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5–7 giorni, la dose prevista di YERVOY deve essere omessa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai Gradi 0–1 o ritorno al basale, il trattamento con YERVOY può essere ripristinato con la successiva dose prevista.

Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate (vedere paragrafo 4.2). YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite gravi (Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite.

L’esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Tuttavia, è possibile considerare l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di infliximab).

Epatotossicità immunocorrelata

YERVOY è associato a grave epatotossicità immunocorrelata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010–20, il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immunocorrelata da moderata a grave o fatale (Grado 2–5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane.

Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di YERVOY in quanto le alterazioni precoci dei parametri di laboratorio possono essere indicative dell’insorgenza di un’epatite immunocorrelata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, come le infezioni, la progressione della patologia, o i prodotti medicinali, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immunocorrelata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con elevate AST o ALT comprese nell’intervallo > 5– ≤ 8 x LSN o bilirubina totale compresa nell’intervallo > 3– ≤ 5 x LSN per le quali si sospetti una correlazione con YERVOY, la dose prevista di YERVOY deve essere omessa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Dopo il miglioramento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) (AST e ALT ≤ 5 x LSN e bilirubina totale ≤ 3 x LSN), il trattamento con YERVOY può essere ripristinato con la successiva dose prevista. Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con aumenti di AST o ALT > 8 x LSN per i quali si sospetti una correlazione con YERVOY, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta risolti i sintomi e normalizzati i valori della funzionalità epatica (LFTs), deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del micofenolato mofetile).

Reazioni avverse cutanee immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni avverse cutanee serie che possono essere immunocorrelate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Il rash ed il prurito indotti da YERVOY sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010–20, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a gravi o fatali (Grado 2–5) è stato di 3 settimane (range 0,9–16 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6–29 settimane).

Il rash ed il prurito indotti da YERVOY devono essere gestiti in base alla loro gravità. I pazienti con una reazione avversa cutanea da lieve a moderata (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere YERVOY unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di rash o prurito da lieve a moderato che persiste per 1–2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es., 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).

Nei pazienti con una reazione avversa cutanea grave (Grado 3), la dose prevista di YERVOY deve essere omessa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con YERVOY può essere ripresa alla successiva dose prevista. Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate (vedere paragrafo 4.2).

YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con rash molto grave (Grado 4) o prurito grave (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente.

Dopo aver ottenuto il controllo del rash o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Reazioni avverse neurologiche immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni avverse neurologiche immunocorrelate serie. La sindrome di Guillain–Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia grave. I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensoriale.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensoriale di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e prodotti medicinali. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a YERVOY, la dose prevista deve essere omessa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere YERVOY a partire dalla successiva dose prevista. Le dosi omesse a causa di una reazione avversa non devono essere recuperate (vedere paragrafo 4.2).

YERVOY deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensoriale grave (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con YERVOY (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensoriale e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die).

I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immunocorrelati e gestiti di conseguenza. YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria grave (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2).

Endocrinopatia immunocorrelata

YERVOY può causare un’infiammazione degli organi del sistema endocrino, specificamente ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica ed ipotiroidismo. I pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea ed affaticamento. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente.

L’esperienza clinica sull’endocrinopatia associata a YERVOY è limitata.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010–20, il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immunocorrelata da moderata a molto grave (Grado 2–4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immunocorrelata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione grave, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell’inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l’imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es., desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l’infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di YERVOY deve essere omessa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle anomalie dei parametri di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con YERVOY ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Altre reazioni avverse immunocorrelate

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, che si sospettano essere immunocorrelate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010–20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell’amilasi, scompenso multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con YERVOY 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010–20 (vedere paragrafo 4.8).

Se queste reazioni sono gravi (Grado 3 o 4), possono richiedere un’immediata terapia con alte dosi di corticosteroidi e l’interruzione di YERVOY (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite o episclerite correlate a YERVOY, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica.

Popolazioni speciali

I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive non sono stati inclusi negli studi clinici principali (vedere paragrafo 5.1).

Reazione all’infusione

Negli studi clinici sono stati riportati casi isolati di reazioni gravi all’infusione. In caso di reazione grave all’infusione, l’infusione di YERVOY deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all’infusione lieve o moderata possono essere trattati con YERVOY e tenuti sotto stretto monitoraggio.

Si puo prendere in considerazione una premedicazione con antipiretici ed antistaminici.

Pazienti con malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l’ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre–esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d’organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto.

La somministrazione di YERVOY deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune grave attiva, quando un’ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita e deve essere effettuata con cautela negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio–beneficio.

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Ogni ml di questo medicinale contiene 0,1 mmol (pari a 2,30 mg) di sodio. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, e non si prevedono effetti di inibizione o induzione sugli enzimi CYPs o su altri enzimi che metabolizzano i farmaci. Pertanto, non si prevede che ipilimumab abbia interazioni farmacocinetiche.

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L’uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell’inizio del trattamento con YERVOY, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e con l’efficacia di YERVOY. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressivi possono essere usati dopo l’inizio della somministrazione di YERVOY per trattare le reazioni avverse immunocorrelate. L’uso di corticosteroidi sistemici dopo l’inizio del trattamento con YERVOY non sembra compromettere l’efficacia di YERVOY.

Anticoagulanti

E’ noto che l’utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poichè l’emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a YERVOY (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulate concomitante devono essere strettamente controllati.

Sintesi del profilo di sicurezza

YERVOY è stato somministrato a > 3000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l’utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all’esposizione a 3 mg/kg di YERVOY negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010–20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1–4).

YERVOY è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un’attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche gravi, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o dopo la sospensione di YERVOY (per la gestione delle reazioni avverse immunocorrelate, vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010–20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, rash, prurito, affaticamento, nausea, vomito, calo dell’appetito e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con YERVOY è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riferite nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di YERVOY negli studi clinici (n=767) sono elencate nella Tabella 2.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immunocorrelate in pazienti HLA–A2*0201 positivi che hanno ricevuto YERVOY nello Studio MDX010–20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale.

^a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano YERVOY alla dose di 3mg/Kg nel melanoma.

^b Incluso esito fatale.

^c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l’esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010–20.

d Riportati in studi recenti al di fuori degli studi clinici completati nel melanoma.

Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 2 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di YERVOY (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Tutte le seguenti reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza di <1%: meningismo, miocardite, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema multiforme, nefrite autoimmune, sintomi simili a miastenia grave, tiroidite autoimmune, iperpituitarismo, insufficienza corticosurrenalica secondaria, ipoparatiroidismo, tiroidite, episclerite, blefarite, edema oculare, sclerite, arterite temporale, fenomeno di Raynaud, proctite, sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare, psoriasi, ematuria, proteinuria, riduzione dell’ormone tireostimolante ematico, riduzione della gonadotropina ematica, riduzione della tiroxina, leucopenia e policitemia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi alle reazioni avverse selezionate e riportate di seguito sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia (n=131) o 3 mg/kg di YERVOY in combinazione con gp100 (n=380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010–20, vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Reazioni gastrointestinali immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni gastrointestinali serie immunocorrelate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto YERVOY 3 mg/kg in combinazione con gp100.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi gravità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell’8% dei pazienti. La frequenza di diarrea grave (Grado 3 o 4) e di colite grave (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immunocorrelate gravi o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (range 5–13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla gravità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (range 0,6–22 settimane). Negli studi clinici, la colite immunocorrelata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Epatotossicità immunocorrelata

YERVOY è associato ad un’epatotossicità seria immunocorrelata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto YERVOY 3 mg/kg in monoterapia. Aumenti di AST e ALT di qualsiasi gravità sono stati riportati rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti gravi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immunocorrelata da moderata a grave o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immunocorrelata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Reazioni avverse cutanee immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni avverse cutanee serie che possono essere immunocorrelate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto YERVOY in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1).

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia, il rash ed il prurito di qualsiasi gravità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. Il rash ed il prurito indotti da YERVOY sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a gravi o fatali (Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall’inizio del trattamento (range 0,9–16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (range 0,6–29 settimane).

Reazioni neurologiche immunocorrelate

YERVOY è associato a reazioni neurologiche serie immunocorrelate. La sindrome di Guillain–Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto YERVOY 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia grave in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di YERVOY negli studi clinici.

Endocrinopatia immunocorrelata

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia, l’ipopituitarismo di qualsiasi gravità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L’insufficienza surrenalica, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo di qualsiasi gravità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell’ipopituitarismo grave (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo gravi o molto gravi (Grado 3 o 4). Il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immunocorrelata da moderata a molto grave (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immunocorrelata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva.

Altre reazioni avverse immunocorrelate

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, che si sospettano essere immunocorrelate, sono state riportate nel <2% dei pazienti trattati con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell’amilasi, scompenso multiorgano e polmonite sono stati riportati nei pazienti trattati con 3 mg/kg di YERVOY in combinazione con vaccino peptidico gp100.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.