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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

VICTRELIS

336CPS 200MG

MSD ITALIA Srl

Descrizione prodotto

VICTRELIS*336CPS 200MG

Principio attivo

BOCEPREVIR

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

4247.74


Codice ATC livello 5:
J05AE12

Codice AIC:
41380015


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Victrelis è indicato per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica (CHC) di genotipo 1, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, in pazienti adulti con malattia epatica compensata che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto a precedente terapia.

Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di boceprevir.

Eccipiente con effetti noti: ogni capsula contiene 56 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuti della capsula:

Sodio laurilsolfato

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Amido pregelatinizzato

Magnesio stearato

Costituenti della capsula:

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Inchiostro da stampa rosso contenente:

Gommalacca

Ossido di ferro rosso (E172)

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Controindicazioni

Victrelis, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è controindicato in:

• Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Pazienti con epatite autoimmune.

• Somministrazione concomitante di medicinali la cui clearance dipende altamente dal CYP3A4/5, e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi seri e/o potenzialmente fatali come midazolam e triazolam somministrati per via orale, bepridil, pimozide, lumefantrina, alofantrina, inibitori della tirosina chinasi, simvastatina, lovastatina, e derivati dell’ergot (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).

• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina per ulteriori informazioni.

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Posologia

Il trattamento con Victrelis deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento della epatite C cronica.

Posologia

Victrelis deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa e ribavirina. I Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina (PR) devono essere consultati prima di iniziare la terapia con Victrelis.

La dose raccomandata di Victrelis è di 800 mg somministrati per via orale tre volte al giorno (TID) insieme ai pasti (un pasto o uno spuntino leggero). La dose giornaliera massima di Victrelis è di 2.400 mg. La somministrazione senza cibo potrebbe essere associata ad una perdita netta di efficacia dovuta a una esposizione sub–ottimale.

Pazienti senza cirrosi che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto alla precedente terapia

Le seguenti raccomandazioni sulle dosi differiscono per alcuni sottogruppi dalle dosi studiate negli studi clinici di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1

Durata del trattamento secondo le linee guida della Terapia Basata sulla Risposta (RGT) in pazienti senza cirrosi che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto alla precedente terapia con interferone e ribavirina

Pazienti che non sono stati trattati in precedenza VALUTAZIONE* (Valori di HCV–RNA) AZIONE
Alla Settimana di Trattamento 8 Alla Settimana di Trattamento 24
Non rilevabili Non rilevabili Durata del trattamento = 28 settimane
1. Somministrare peginterferone alfa e ribavirina per 4 settimane, e in seguito
2. Continuare con tutti e tre i medicinali (peginterferone alfa e ribavirina [PR] + Victrelis) fino alla Settimana di Trattamento 28 (ST 28).
Rilevabili Non rilevabili Durata del trattamento = 48 settimane
1. Somministrare peginterferone alfa e ribavirina per 4 settimane, e in seguito
2. Continuare con tutti e tre i medicinali (PR + Victrelis) fino alla ST 36, e in seguito
3. Somministrare peginterferone alfa e ribavirina fino alla ST 48.
Pazienti che non hanno risposto alla precedente terapia Non rilevabili Non rilevabili Durata del trattamento = 48 settimane
1. Somministrare peginterferone alfa e ribavirina per 4 settimane, e in seguito
Rilevabili Non rilevabili
2. Continuare con tutti e tre i medicinali (PR + Victrelis) fino alla ST 36, e in seguito
3. Somministrare peginterferone alfa e ribavirina fino alla ST 48.
*Regola per l’interruzione
Se il paziente ha valori di acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV–RNA) superiori o uguali a 100 UI/ml alla ST 12; interrompere allora il trattamento con i tre medicinali. Se il paziente ha confermati valori di HCV–RNA rilevabili alla ST 24; interrompere allora il trattamento con i tre medicinali.
Negli studi clinici, l’HCV–RNA plasmatico è stato misurato con il saggio Roche COBAS Taqman 2.0 con un limite di rilevazione pari a 9,3 UI/ml e un limite di quantificazione pari a 25 UI/ml.
Questo trattamento è stato testato soltanto in soggetti che non avevano risposto alla precedente terapia che erano responder tardivi (vedere paragrafo 5.1).

Tutti i pazienti cirrotici e i pazienti con risposta nulla:

– La durata raccomandata del trattamento è di 48 settimane: 4 settimane di terapia duplice con peginterferone alfa + ribavirina + 44 settimane di terapia triplice con peginterferone alfa + ribavirina + Victrelis. (Fare riferimento alla regola per l’interruzione nella Tabella 1 per tutti i pazienti).

– La durata della terapia triplice dopo le prime 4 settimane di terapia duplice non deve essere inferiore a 32 settimane. A causa dell’incremento del rischio di eventi avversi con Victrelis (in particolare l’anemia); nel caso in cui il paziente non sia in grado di tollerare il trattamento, si può prendere in considerazione di proseguire con 12 settimane di terapia duplice per le ultime 12 settimane di trattamento al posto della terapia triplice (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dosi non assunte

Se un paziente omette di assumere una dose e mancano meno di 2 ore all’orario della dose successiva, la dose omessa non deve essere assunta.

Se un paziente omette di assumere una dose e mancano 2 ore o più all’orario della dose successiva, il paziente deve assumere la dose omessa insieme al pasto e ripristinare il normale schema posologico.

Riduzione della dose

La riduzione della dose di Victrelis non è raccomandata.

Se un paziente ha una reazione avversa seria potenzialmente correlata a peginterferone alfa e/o ribavirina, la dose di peginterferone alfa e/o la dose di ribavirina devono essere ridotte. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del peginterferone alfa e della ribavirina per ulteriori informazioni su come ridurre la dose e/o interrompere l’assunzione di peginterferone alfa e/o ribavirina. Victrelis non deve essere somministrato in assenza di peginterferone alfa e ribavirina.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Victrelis in pazienti con compromissione renale di qualunque grado (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Victrelis in pazienti con compromissione epatica di grado lieve, moderato o severo. Victrelis non è stato studiato in pazienti con cirrosi scompensata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Anziani

Gli studi clinici con Victrelis non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per stabilire se essi rispondano diversamente dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche non hanno individuato differenze nelle risposte fra i pazienti anziani e quelli più giovani (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Per prendere le capsule rigide la lamina del blister deve essere rimossa. Victrelis deve essere preso per via orale con del cibo (un pasto o uno spuntino leggero).

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Avvertenze e precauzioni

Anemia

Durante la terapia con peginterferone alfa e ribavirina è stata riportata l’insorgenza di anemia entro la Settimana di Trattamento 4. L’aggiunta di Victrelis a peginterferone alfa e ribavirina è associata a una ulteriore riduzione della concentrazione dell’emoglobina sierica di circa 1 g/dl entro la Settimana di Trattamento 8 rispetto allo standard di cura (vedere paragrafo 4.8). Un esame emocromocitometrico completo deve essere effettuato prima dell’inizio del trattamento, alla Settimana di Trattamento 4, alla Settimana di Trattamento 8, e successivamente a seconda della necessità clinica. Se l’emoglobina è < 10 g/dl (o < 6,2 mmol/l) potrebbe essere necessario trattare l’anemia (vedere paragrafo 4.8).

La riduzione della dose di ribavirina è la strategia preferita per la gestione dell’anemia emergente dal trattamento (vedere paragrafo 5.1). Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto della ribavirina per informazioni sulla riduzione della dose e/o sulla interruzione della ribavirina.

In uno studio di confronto tra l’uso della riduzione della dose di ribavirina e agenti stimolanti l’eritropoiesi nella gestione dell’anemia emergente dal trattamento, l’uso di agenti stimolanti l’eritropoiesi era associato ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 5.1).

Neutropenia

L’aggiunta di Victrelis a peginterferone alfa–2b e ribavirina ha dato luogo a più alte incidenze di neutropenia e neutropenia di grado 3–4 rispetto a peginterferone alfa–2b e ribavirina da sole (vedere paragrafo 4.8).

La frequenza di infezioni gravi o pericolose per la vita tende ad essere più alta nei bracci contenenti Victrelis rispetto al braccio di controllo. La conta dei neutrofili deve pertanto essere valutata prima di iniziare il trattamento e successivamente deve essere valutata in modo regolare. Si raccomanda una tempestiva valutazione e un tempestivo trattamento delle infezioni.

Uso associato con peginterferone alfa–2a rispetto ad alfa–2b:

Rispetto alla associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina, la associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2a e ribavirina è stata associata con una più alta incidenza di neutropenia (inclusa la neutropenia di grado 4) e ad una più alta incidenza di infezioni.

Si prega di consultare anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa.

Ipersensibilità

Durante la terapia di associazione con Victrelis, peginterferone alfa e ribavirina sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema). Qualora si sviluppasse tale reazione, si deve interrompere la terapia di associazione e si deve istituire immediatamente un’appropriata terapia medica (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Medicinali contenenti drospirenone

Si deve agire con cautela in pazienti che assumono medicinali contenenti drospirenone con condizioni che li predispongono a iperkaliemia o pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio. Si deve valutare un trattamento contraccettivo alternativo (vedere paragrafo 4.5).

Monoterapia con inibitori della proteasi dell’HCV

Secondo i risultati degli studi clinici, Victrelis non deve essere utilizzato in monoterapia a causa dell’elevata probabilità di aumento della resistenza in mancanza di terapie anti–HCV in associazione (vedere paragrafo 5.1).

Non è noto l’effetto della terapia con Victrelis sull’attività di inibitori della proteasi dell’HCV somministrati successivamente, compreso il ritrattamento con Victrelis.

Uso in pazienti con infezione concomitante da HIV

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipo 1 non sono state stabilite in pazienti affetti da infezione concomitante da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) e da HCV. In pazienti in terapia antiretrovirale di associazione (compresi gli inibitori della proteasi dell’HIV boosterizzati) sono in corso studi clinici che forniranno il profilo di efficacia e sicurezza in questi pazienti e consentiranno anche di determinare la rilevanza clinica delle interazioni farmacocinetiche tra boceprevir e agenti antiretrovirali. Per i dati che riguardano le interazioni farmaco–farmaco con agenti antiretrovirali in soggetti sani, vedere paragrafo 4.5.

Uso in pazienti con infezione concomitante da HBV

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti con infezione concomitante da Virus dell’epatite B (HBV) e da HCV non sono state studiate.

Uso in pazienti con un trapianto di organo

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altro organo non sono state studiate (vedere paragrafo 4.5).

Uso in pazienti con genotipi HCV differenti dal genotipo 1

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipi differenti dal genotipo 1 non sono state determinate.

Uso in pazienti che in precedenza non hanno risposto ad un trattamento con un inibitore della proteasi HCV

La sicurezza e l’efficacia di Victrelis in monoterapia o in associazione con peginterferone alfa e ribavirina per il trattamento della infezione da epatite C cronica di genotipo 1 non sono state studiate in pazienti che non hanno risposto ad una precedente terapia con Victrelis o con altri inibitori della proteasi HCV.

Potenti induttori del CYP3A4

Non è raccomandato l’uso concomitante di Victrelis con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) (vedere paragrafo 4.5).

Uso in pazienti con rari disturbi ereditari

Victrelis contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetti proaritmici

I dati disponibili (vedere paragrafo 5.3) suggeriscono cautela nei pazienti a rischio di prolungamento del QT (QT lungo congenito, ipokaliemia).

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Interazioni

Victrelis è un potente inibitore del CYP3A4/5. I medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4/5 possono avere un’aumentata esposizione quando somministrati con Victrelis, che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse (vedere Tabella 2). Victrelis non inibisce o induce gli altri enzimi del CYP450.

Si è riscontrato che boceprevir è un substrato in vitro della p–glicoproteina (P–gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Questi trasportatori potenzialmente possono aumentare le concentrazioni di boceprevir; le implicazioni cliniche di queste interazioni non sono note. Uno studio clinico di interazione farmacologica con digossina ha dimostrato che boceprevir è un lieve inibitore in vivo della P–gp, aumentando l’esposizione alla digossina del 19%. Un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del trasportatore d’efflusso P–gp, come digossina o dabigatran, deve essere previsto (vedere tabella 2).

Victrelis è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La somministrazione concomitante di Victrelis e di medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 può aumentare o diminuire l’esposizione a Victrelis (vedere paragrafo 4.4).

Victrelis, in associazione con peginterferone alfa e ribavirina, è controindicato quando viene somministrato insieme a medicinali la cui clearance dipende altamente dal CYP3A4/5, e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi seri e/o potenzialmente fatali come midazolam e triazolam somministrati per via orale, bepridil, pimozide, lumefantrina, alofantrina, inibitori della tirosina chinasi, simvastatina, lovastatina e derivati dell’ergot (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.3).

Boceprevir è metabolizzato principalmente dalla aldo–keto reduttasi (AKR). In studi di interazione farmacologica condotti con gli inibitori della AKR diflunisal e ibuprofene, l’esposizione a boceprevir non è aumentata in modo clinicamente significativo. Victrelis può essere somministrato in concomitanza con inibitori della AKR.

L’uso concomitante di Victrelis con rifampicina o anticonvulsivanti (quali fenitoina, fenobarbital o carbamazepina) può ridurre in modo significativo l’esposizione plasmatica di Victrelis. Non ci sono dati disponibili, pertanto, non è raccomandata l’associazione di boceprevir con questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).

Si deve usare cautela con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT quali amiodarone, chinidina, metadone, pentamidina e alcuni neurolettici.

La Tabella 2 fornisce raccomandazioni sulla dose in funzione delle interazioni farmacologiche con Victrelis. Queste raccomandazioni si basano su studi di interazione farmacologica (indicati con *) o su interazioni previste a causa della ampiezza attesa dell’interazione e del potenziale di reazioni avverse gravi o della perdita di efficacia.

La variazione percentuale e le frecce (↑ = aumento, ↓ = diminuzione, ↔ = nessuna variazione) sono usate per mostrare l’ampiezza e la direzione della variazione della stima del rapporto medio per ogni parametro di farmacocinetica.

Tabella 2

Dati di interazione farmacocinetica

Medicinali per aree terapeutiche Interazione (presunto meccanismo d’azione, se noto) Raccomandazioni relative alla somministrazione concomitante
ANALGESICI
Dipendenza da Analgesici narcotici/Oppioidi
Buprenorfina/Naloxone* (buprenorfina/naloxone 8/2 – 24/6 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) buprenorfina AUC ↑ 19% Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di buprenorfina/naloxone o di Victrelis. I pazienti devono essere monitorati per i segni di tossicità da oppiacei associati con buprenorfina.
buprenorfina Cmax ↑ 18%
buprenorfina Cmin ↑ 31%
naloxone AUC ↑ 33%
naloxone Cmax ↑ 9% (inibizione del CYP3A)
Metadone* (metadone 20–150 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) R–metadone AUC ↓ 15% Singoli pazienti possono richiedere una titolazione aggiuntiva del dosaggio di metadone quando si inizia o si interrompe Victrelis per assicurare l’effetto clinico del metadone.
R–metadone Cmax ↓ 10%
R–metadone Cmin ↓ 19%
S–metadone AUC ↓ 22%
S–metadone Cmax ↓ 17%
S–metadone Cmin ↓ 26% (inibizione del CYP3A)
ANTIARITMICI
Digossina* (0,25 mg digossina dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) digossina AUC ↑ 19% Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di digossina o di Victrelis. I pazienti che ricevono digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
digossina Cmax ↑ 18% (effetto sul trasporto P–gp nell’intestino)
ANTI–DEPRESSIVI
Escitalopram* (escitalopram 10 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 9% L’esposizione di escitalopram è leggermente ridotta quando somministrato in associazione con Victrelis. Non è previsto alcun aggiustamento della dose di escitalopram, ma può essere necessario che le dosi siano aggiustate in base all’effetto clinico.
boceprevir Cmax ↑ 2%
escitalopram AUC ↓ 21%
escitalopram Cmax ↓ 19%
ANTI–INFETTIVI
Antifungini
Ketoconazolo* (ketoconazolo 400 mg due volte al giorno + Victrelis 400 mg dose singola) boceprevir AUC ↑ 131% Si deve usare cautela quando boceprevir viene associato con ketoconazolo o azoli antifungini (itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo).
boceprevir Cmax ↑ 41%
boceprevir Cmin N/A (inibizione del CYP3A e/o inibizione della P–gp)
Itraconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo Non studiata
Antiretrovirali    
Inibitore Nucleosidico della Trascrittasi Inversa dell’HIV (NRTI)
Tenofovir* (tenofovir 300 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↑ 8% ** Nessun aggiustamento della dose è richiesto per Victrelis o tenofovir.
boceprevir Cmax ↑ 5%
boceprevir Cmin ↑ 8%
tenofovir AUC ↑ 5%
tenofovir Cmax ↑ 32%
Inibitore Non Nucleosidico della Trascrittasi Inversa dell’HIV (NNRTI)
Efavirenz* (efavirenz 600 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 19%** Le concentrazioni plasmatiche di valle di Victrelis si sono ridotte quando somministrato in associazione con efavirenz. L’outcome clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni plasmatiche di valle di Victrelis non è stato valutato direttamente.
boceprevir Cmax ↓ 8%
boceprevir Cmin ↓ 44%
efavirenz AUC ↑ 20%
efavirenz Cmax ↑ 11% (induzione del CYP3A – effetto su boceprevir)
Etravirina* (etravirina 200 mg ogni 12 ore + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↑ 10% Non è stato valutato in modo diretto il significato clinico delle riduzioni dei parametri farmacocinetici della etravirina e della Cmin di boceprevir nel setting di una terapia di associazione con medicinali antiretrovirali per l’HIV, i quali anche interferiscono sulla farmacocinetica della etravirina e/o di boceprevir. Si raccomanda un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione di HIV e HCV.
boceprevir Cmax ↑ 10%
boceprevir Cmin ↓ 12%
etravirina AUC ↓ 23%
etravirina Cmax ↓ 24%
etravirina Cmin ↓ 29%
Inibitore della Proteasi dell’HIV (IP)
Atazanavir/Ritonavir* (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 5% La somministrazione concomitante di atazanavir/ritonavir e boceprevir ha dato luogo ad un’esposizione ad atazanavir più bassa che può essere associata con efficacia più bassa e con perdita del controllo dell’HIV. Se ritenuto necessario, questa somministrazione concomitante potrebbe essere presa in considerazione caso per caso, in pazienti con cariche virali di HIV soppresse e con ceppo virale di HIV senza alcuna resistenza sospettata al regime di trattamento dell’HIV. È garantito un maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HIV.
boceprevir Cmax ↓ 7%
boceprevir Cmin ↓ 18%
atazanavir AUC ↓ 35%
atazanavir Cmax ↓ 25%
atazanavir Cmin ↓ 49%
ritonavir AUC ↓ 36%
ritonavir Cmax ↓ 27%
ritonavir Cmin ↓ 45%
Darunavir/Ritonavir* (darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 32% Non è raccomandata la somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e Victrelis.
boceprevir Cmax ↓ 25%
boceprevir Cmin ↓ 35%
darunavir AUC ↓ 44%
darunavir Cmax ↓ 36%
darunavir Cmin ↓ 59%
ritonavir AUC ↓ 27%
ritonavir Cmax ↓ 13%
ritonavir Cmin ↓ 45%
Lopinavir/Ritonavir* (lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 45% Non è raccomandata la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e Victrelis.
boceprevir Cmax ↓ 50%
boceprevir Cmin ↓ 57%
lopinavir AUC ↓ 34%
lopinavir Cmax ↓ 30%
lopinavir Cmin ↓ 43%
ritonavir AUC ↓ 22%
ritonavir Cmax ↓ 12%
ritonavir Cmin ↓ 42%
Ritonavir* (ritonavir 100 mg al giorno + Victrelis 400 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 19% Quando boceprevir è somministrato con ritonavir da solo, le concentrazioni di boceprevir diminuiscono.
boceprevir Cmax ↓ 27%
boceprevir Cmin ↑ 4% (inibizione del CYP3A)
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir* (raltegravir 400 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) raltegravir AUC ↑ 4%*** Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Victrelis o di raltegravir.
raltegravir Cmax ↑ 11%
raltegravir C12h ↓ 25%
CORTICOSTEROIDI
Prednisone* (prednisone 40 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) prednisone AUC ↑ 22% Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando è somministrato in concomitanza con Victrelis. I pazienti che ricevono prednisone e Victrelis devono essere monitorati in modo appropriato.
prednisone Cmax ↓ 1%
prednisolone AUC ↑ 37%
prednisolone Cmax ↑ 16%
INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI
Atorvastatina* (atorvastatina 40 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 5% L’esposizione alla atorvastatina è aumentata quando somministrata con Victrelis. Quando è richiesta la co–somministrazione, si deve partire con la dose più bassa possibile di atorvastatina con aumento della dose fino all’effetto clinico desiderato durante il monitoraggio per la sicurezza, senza superare una dose giornaliera di 20 mg. Nei pazienti che assumono correntemente atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la somministrazione concomitante con Victrelis.
boceprevir Cmax ↑ 4%
atorvastatina AUC ↑ 130%
atorvastatina Cmax ↑ 166% (inibizione di CYP3A e OATPB1)
Pravastatina* (pravastatina 40 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 6% La somministrazione concomitante della pravastatina con Victrelis ha aumentato l’esposizione alla pravastatina. Il trattamento con pravastatina può essere iniziato alla dose raccomandata quando viene co–somministrata con Victrelis. È richiesto uno stretto monitoraggio clinico.
boceprevir Cmax ↓ 7%
pravastatina AUC ↑ 63%
pravastatina Cmax ↑ 49% (inibizione di OATPB1)
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina* (ciclosporina 100 mg dose singola + Victrelis 800 mg dose singola) boceprevir AUC ↑ 16% Deve essere previsto un aggiustamento della dose di ciclosporina quando viene somministrata con Victrelis e deve essere accompagnato da stretto monitoraggio delle concentrazioni ematiche di ciclosporina e da frequenti valutazioni della funzione renale e degli effetti indesiderati correlati alla ciclosporina.
boceprevir Cmax ↑ 8%
(ciclosporina 100 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno dosi multiple) ciclosporina AUC ↑ 168%
ciclosporina Cmax ↑ 101% (inibizione di CYP3A – effetto sulla ciclosporina)
Tacrolimus* (tacrolimus 0,5 mg dose singola + Victrelis 800 mg dose singola) boceprevir AUC ↔  La somministrazione concomitante di Victrelis con tacrolimus richiede una significativa riduzione della dose e un prolungamento dell’intervallo di somministrazione di tacrolimus, con stretto monitoraggio delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e con frequenti valutazioni della funzione renale e degli effetti indesiderati correlati al tacrolimus.
boceprevir Cmax ↓ 3%
(tacrolimus 0,5 mg dose singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno dosi multiple) tacrolimus AUC ↑ 1.610%
tacrolimus Cmax ↑ 890% (inibizione del CYP3A – effetto sul tacrolimus)
Sirolimus Non studiata (inibizione del CYP3A) È atteso un aumento significativo delle concentrazioni ematiche di sirolimus quando viene somministrato con Victrelis. È raccomandato uno stretto monitoraggio delle concentrazioni ematiche di sirolimus e frequenti valutazioni della funzione renale e degli effetti indesiderati correlati al sirolimus.
ANTICOAGULANTI ORALI
Dabigatran Interazione non studiata. (effetto sul trasporto P–gp nell’intestino) Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di dabigatran.I pazienti che ricevono dabigatran devono essere monitorati in modo appropriato.
CONTRACCETTIVI OralI
Drospirenone/Etinilestradiolo* (drospirenone 3 mg al giorno + etinilestradiolo 0,02 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) drospirenone AUC ↑ 99% È necessario agire con cautela in pazienti con condizioni che li predispongono a iperkaliemia o pazienti che assumono diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.4). è necessario valutare un trattamento contraccettivo alternativo per queste pazienti.
drospirenone Cmax ↑ 57%
etinilestradiolo AUC ↓ 24%
etinilestradiolo Cmax ↔ (drospirenone – inibizione del CYP3A)
Noretindrone/Etinilestradiolo: (noretindrone 1 mg al giorno + etinilestradiolo 0,035 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) noretindrone AUC ↓ 4% La somministrazione concomitante di Victrelis con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e almeno 1 mg di noretindrone è improbabile che alteri l’efficacia contraccettiva. Infatti, i livelli sierici di progesterone, di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolostimolante (FSH) indicavano che l’ovulazione era soppressa durante la somministrazione concomitante di noretindrone 1 mg/etinilestradiolo 0,035 mg con Victrelis (vedere paragrafo 4.6). L’attività di soppressione dell’ovulazione dei contraccettivi orali contenenti basse dosi di noretindrone/etinilestradiolo e di altre forme di contraccezione ormonale durante la somministrazione concomitante con Victrelis non è stata stabilita. Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere mantenute sotto controllo clinico per segni di carenza estrogenica.
noretindrone Cmax ↓ 17%
etinilestradiolo AUC ↓ 26%
etinilestradiolo Cmax ↓ 21%
INIBITORE DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo*: (omeprazolo 40 mg al giorno + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) boceprevir AUC ↓ 8%** Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di omeprazolo o di Victrelis.
boceprevir Cmax ↓ 6%
boceprevir Cmin ↑ 17%
omeprazolo Cmax ↑ 3%
omeprazolo C8h ↑ 12%
SEDATIVI
Midazolam* (somministrazione orale) (4 mg dose orale singola + Victrelis 800 mg tre volte al giorno) Triazolam (somministrazione orale) midazolam AUC ↑ 430% La somministrazione concomitante per via orale di midazolam e triazolam con Victrelis è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
  omeprazolo AUC ↑ 6%**
midazolam Cmax ↑ 177% (inibizione del CYP3A) Interazione non studiata (inibizione del CYP3A)
Alprazolam, midazolam, triazolam (somministrazione intravenosa) Interazione non studiata (inibizione del CYP3A) Durante la somministrazione concomitante di Victrelis e benzodiazepine per via intravenosa (alprazolam, midazolam, triazolam) è necessario uno stretto monitoraggio clinico per il rischio di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve esere preso in considerazione l’aggiustamento della dose delle benzodiazepine.
** 0–8 ore
*** 0–12 ore
† Conosciuto anche come noretisterone.

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Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza riferito a circa 1.500 pazienti per l’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina è stato definito sulla base dei dati di sicurezza cumulativi provenienti da due studi clinici: uno condotto in pazienti che non erano stati trattati in precedenza, e uno condotto in pazienti che non avevano risposto alla precedente terapia (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state affaticamento, anemia (vedere paragrafo 4.4), nausea, cefalea e disgeusia.

La ragione più comune per la riduzione della dose è stata rappresentata dall’anemia, che si è verificata più frequentemente in soggetti che assumevano l’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina rispetto ai soggetti che assumevano solamente peginterferone alfa–2b e ribavirina.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per Sistemi e Organi (vedere Tabella 3). All’interno di ogni classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in termini di frequenza secondo le categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Reazioni avverse relative all’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina riportate durante gli studi clinici† e ‡

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Comune: Bronchite*, cellulite*, herpes simplex, influenza, infezione fungina orale, sinusite
Non comune: Gastroenterite*, polmonite*, infezione stafilococcica*, candidiasi, infezione dell’orecchio, infezione fungina della cute, rinofaringite, onicomicosi, faringite, infezione del tratto respiratorio, rinite, infezione cutanea, infezione del tratto urinario
Raro: Epiglottite*, otite media, sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: Tumore tiroideo (noduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia*, neutropenia*
Comune: Leucopenia*, trombocitopenia*
Non comune: Diatesi emorragica, linfoadenopatia, linfopenia
Raro: Emolisi
Disturbi del sistema immunitario
Raro: Sarcoidosi*, porfiria non acuta
Patologie endocrine
Comune: Gozzo, ipotiroidismo
Non comune: Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Diminuzione dell’appetito*
Comune: Disidratazione*, iperglicemia*, ipertrigliceridemia, iperuricemia
Non comune: Ipokaliemia*, alterazioni dell’appetito, diabete mellito, gotta, ipercalcemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Ansia*, depressione*, insonnia, irritabilità
Comune: Labilità affettiva, agitazione, disturbi della libido, alterazioni dell’umore, disturbi del sonno
Non comune: Aggressività*, ideazione omicida*, attacco di panico*, paranoia*, abuso di sostanze*, ideazione suicida*, comportamento anomalo, rabbia, apatia, stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, irrequietezza
Raro: Disturbo bipolare*, suicidio portato a compimento*, tentato suicidio*, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, scompenso psichiatrico
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Vertigine*, cefalea*
Comune: Ipoestesia*, parestesia*, sincope*, amnesia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, emicrania, parosmia, tremore, vertigini
Non comune: Neuropatia periferica*, disturbi cognitivi, iperestesia, letargia, perdita di coscienza, alterazione mentale, nevralgia, presincope
Raro: Ischemia cerebrale*, encefalopatia
Patologie dell’occhio
Comune: Secchezza oculare, essudati retinici, visione offuscata, compromissione visiva
Non comune: Ischemia retinica*, retinopatia*, sensazione anomala nell’occhio, emorragia congiuntivale, congiuntivite, dolore oculare, prurito oculare, tumefazione oculare, edema palpebrale, iperlacrimazione, iperemia oculare, fotofobia
Raro: Papilledema
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Tinnito
Non comune: Sordità*, fastidio all’orecchio, compromissone uditiva
Patologie cardiache
Comune: Palpitazioni
Non comune: Tachicardia*, aritmia, disturbo cardiovascolare
Raro: Infarto miocardico acuto*, fibrillazione atriale*, coronaropatia*, pericardite*, versamento pericardico
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione*, ipertensione
Non comune: Trombosi venosa profonda*, vampate, pallore, freddezza alle estremità
Raro: Trombosi venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Tosse*, dispnea*
Comune: Epistassi, congestione nasale, dolore orofaringeo, congestione del tratto respiratorio, congestione sinusale, sibili
Non comune: Dolore pleuritico*, embolia polmonare*, secchezza faringea, disfonia, ipersecrezione delle vie respiratorie superiori, vescicole orofaringee
Raro: Fibrosi pleurica*, ortopnea, insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea*, nausea*, vomito*, secchezza delle fauci, disgeusia
Comune: Dolore addominale*, dolore nella parte superiore dell’addome*, stipsi*, malattia da reflusso gastroesofageo*, emorroidi*, fastidio addominale, distensione addominale, fastidio anorettale, stomatite aftosa, cheilite, dispepsia, flatulenza, glossodinia, ulcera orale, dolore orale, stomatite, disturbi dentali
Non comune: Dolore nella parte inferiore dell’addome*, gastrite*, pancreatite*, prurito anale, colite, disfagia, alterazione del colore delle feci, defecazioni frequenti, emorragia gengivale, dolore gengivale, gengivite, glossite, secchezza labiale, odinofagia, proctalgia, emorragia rettale, ipersalivazione, sensibilizzazione dentale, alterazione del colore della lingua, ulcera linguale
Raro: Insufficienza pancreatica
Patologie epatobiliari
Non comune: Iperbilirubinemia
Raro: Colecistite*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, secchezza della cute, prurito, eruzione cutanea
Comune: Dermatite, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, edema periferico, psoriasi, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo–papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, lesioni della cute
Non comune: Reazione di fotosensibilizzazione, ulcera cutanea, orticaria (vedere paragrafo 4.4)
Non nota Angioedema (vedere paragrafo 4.4), eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia, mialgia
Comune: Dorsalgia*, dolore alle estremità*, spasmi muscolari, debolezza muscolare, cervicalgia
Non comune: Dolore toracico muscoloscheletrico*, artrite, osteoalgia, gonfiore articolare, dolore muscoloscheletrico
Patologie renali e urinarie
Comune: Pollachiuria
Non comune: Disuria, nicturia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Disfunzione erettile
Non comune: Amenorrea, menorragia, metrorragia
Raro: Aspermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Astenia*, brividi, affaticamento*, piressia*, sindrome simil influenzale
Comune: Fastidio toracico*, dolore toracico*, malessere*, sensazione di variazione della temperatura corporea, secchezza delle mucose, dolore
Non comune: Sensazione di anormalità, compromissione della cicatrizzazione, dolore toracico non cardiaco
Esami diagnostici
Molto comune: Calo ponderale
Non comune: Murmure cardiaco, aumento della frequenza cardiaca
* Comprende le reazioni avverse che potrebbero rivelarsi serie secondo la valutazione effettuata dal ricercatore in soggetti degli studi clinici.
† Poiché Victrelis è prescritto insieme a peginterferone alfa e ribavirina, consultare anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina.
‡ Le reazioni al sito di iniezione non sono state incluse in quanto Victrelis è somministrato per via orale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anemia (vedere paragrafo 4.4)

L’anemia è stata osservata nel 49 % dei soggetti trattati con l’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina rispetto al 29 % dei soggetti trattati con i soli peginterferone alfa–2b e ribavirina. Victrelis è risultato associato con una riduzione additiva di circa 1 g/dl della concentrazione di emoglobina (vedere paragrafo 4.4). Le riduzioni medie dei valori dell’emoglobina rispetto al basale sono risultate maggiori nei pazienti trattati in precedenza rispetto ai pazienti che non avevano mai assunto una precedente terapia. Le variazioni di dose dovute all’anemia/anemia emolitica sono avvenute con frequenza doppia nei pazienti trattati con l’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina (26 %) rispetto ai soli peginterferone alfa–2b e ribavirina (13 %). Negli studi clinici, la proporzione di soggetti che avevano ricevuto eritropoietina per la gestione dell’anemia è stata del 43 % (667/1.548) dei soggetti nei bracci contenenti Victrelis rispetto al 24 % (131/547) di soggetti che avevano ricevuto peginterferone alfa–2b e ribavirina da sole. La maggioranza dei soggetti con anemia aveva ricevuto eritropoietina quando i livelli di emoglobina erano ≤ 10 g/dl (o 6,2 mmol/l). La quota di soggetti che sono stati sottoposti a trasfusione per la gestione dell’anemia è stata del 3 % dei soggetti nei bracci comprendenti Victrelis rispetto al < 1% dei soggetti che hanno assunto solamente peginterferone alfa–2b e ribavirina.

Neutrofili (vedere paragrafo 4.4)

La quota di soggetti con riduzione dei neutrofili è risultata più elevata nei bracci comprendenti Victrelis rispetto ai soggetti che avevano assunto solamente peginterferone alfa–2b e ribavirina. La percentuale di pazienti con neutropenia di grado 3–4 (conta dei neutrofili < 0,75 x 109/l) è risultata più elevata nei pazienti trattati con boceprevir (29 %) rispetto ai pazienti trattati con placebo (17 %), nella associazione con peginterferone alfa–2b e ribavirina. Il 7% dei soggetti che avevano assunto l’associazione di Victrelis con peginterferone alfa–2b e ribavirina ha avuto una conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l (neutropenia di grado 4) rispetto al 4 % dei soggetti che avevano assunto soltanto peginterferone alfa–2b e ribavirina.

Uso associato con peginterferone alfa–2a vedere la sezione specifica nel paragrafo 4.4.

Piastrine

La conta delle piastrine era diminuita per i soggetti nei bracci comprendenti Victrelis (3 %) rispetto ai soggetti che avevano assunto peginterferone alfa–2b e ribavirina da sole (1 %). In entrambi i bracci di trattamento, i pazienti con cirrosi erano a rischio più elevato di andare incontro a trombocitopenia di grado 3–4 rispetto ai pazienti senza cirrosi.

Altre rilevazioni nelle analisi di laboratorio

L’aggiunta di Victrelis a peginterferone alfa–2b e ribavirina è stata associata ad una più elevata incidenza di aumento dell’acido urico, dei trigliceridi e del colesterolo totale rispetto a peginterferone alfa–2b e ribavirina da sole.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Victrelis in associazione con ribavirina e peginterferone alfa è controindicato in donne in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale nei ratti e nei conigli (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati sull’uso di Victrelis in donne in stato di gravidanza.

A causa del trattamento combinato con peginterferone alfa e ribavirina, si deve porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile o nelle partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile. Pertanto, le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo la conclusione del trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner di sesso femminile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento.

Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina e peginterferone alfa.

Allattamento

Boceprevir/metaboliti sono escreti nel latte di ratto (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se boceprevir viene escreto nel latte materno umano.

Non si possono escludere rischi per i neonati/lattanti.

è necessario prendere una decisione fra interrompere l’allattamento oppure interrompere o sospendere la terapia con Victrelis, prendendo in considerazione i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo relativamente all’effetto di Victrelis sulla fertilità. Effetti sulla fertilità e sulle cellule di Sertoli sono stati osservati nei ratti ma non nei topi e nelle scimmie. I dati clinici (analisi del seme e livelli di inibina B – [una glicoproteina prodotta dalle cellule di Sertoli usata come marker surrogato di funzione testicolare]) non hanno mostrato alcuna evidenza di alterata funzione testicolare. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato effetti di boceprevir/metaboliti sulla fertilità, effetti che nelle femmine si sono mostrati essere reversibili (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservazione da parte del farmacista

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).

Conservazione da parte del paziente

• Conservare in frigorifero (2° C – 8° C) fino alla data di scadenza.

OPPURE

• Conservare fuori dal frigorifero a temperatura uguale o inferiore a 30° C per un periodo di non più di 3 mesi fino alla data di scadenza. Dopo questo periodo, il medicinale deve essere smaltito.

Conservare nel blister originale per proteggere dall’umidità.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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