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ANTIMALARICI

EURARTESIM

12CPR RIV320MG+40MG

SIGMATAU IND.FARM.RIUNITE SpA

Descrizione prodotto

EURARTESIM*12CPR RIV320MG+40MG

Principio attivo

PIPERACHINA TETRAFOSFATO/DIIDROARTEMISININA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIMALARICI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

57.46 €


Codice ATC livello 5:
P01BF05

Codice AIC:
41496047


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Nessun uso veterinario


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Indicazioni terapeutiche

Eurartesim è indicato per il trattamento della malaria da Plasmodium falciparum non complicata, negli adulti, bambini e neonati di 6 mesi di età e oltre e di peso pari o superiore a 5 kg.

Si devono considerare gli orientamenti ufficiali sull’uso opportuno di agenti antimalarici.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 320 mg di piperachina tetrafosfato (come tetraidrato; PQP) e 40 mg di diidroartemisinina (DHA).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Amido pregelatinizzato

Destrina

Ipromellosa (E464)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato (E572).

Film di rivestimento

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Macrogol 400.

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Controindicazioni

– Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi dei principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Malaria severa secondo la definizione dell’OMS.

– Anamnesi familiare positiva per morte improvvisa o per prolungamento congenito dell’intervallo QTc.

– Prolungamento congenito noto dell’intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l’intervallo QTc.

– Anamnesi positiva per aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante.

– Qualsiasi disturbo cardiaco predisponente ad aritmia, come ipertensione grave, ipertrofia ventricolare sinistra (inclusa cardiomiopatia ipertrofica) o insufficienza cardiaca congestizia, accompagnata da ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra.

– Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia.

– Assunzione di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Questi comprendono (a titolo non esaustivo):

• antiaritmici (ad es. amiodarone, disopiramide, dofetilide, ibutilide, procainamide, chinidina, idrochinidina, sotalolo)

• neurolettici (ad es. fenotiazine, sertindolo, sultopride, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, pimozide o tioridazina), agenti antidepressivi

• alcuni agenti antimicrobici inclusi agenti delle seguenti classi: macrolidi (ad es. eritromicina, claritromicina), fluorochinoloni (ad es. moxifloxacina, sparfloxacina), agenti antimicotici imidazolici e triazolici e anche pentamidina e saquinavir

• alcuni antistaminici non sedativi (ad es. terfenadina, astemizolo, mizolastina)

• cisapride, droperidolo, domperidone, bepridil, difemanil, probucol, levometadil, metadone, alcaloidi della vinca, arsenico triossido.

– Trattamento recente con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc, che potrebbero essere ancora presenti nella circolazione nel momento in cui viene iniziata l’assunzione di Eurartesim (ad es. meflochina, alofantrina, lumefantrina, clorochina, chinino e altri agenti antimalarici) tenendo conto della loro emivita di eliminazione.

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Posologia

Posologia

Eurartesim deve essere somministrato nell’arco di tre giorni consecutivi, per un totale di tre dosi, assunte ogni giorno alla stessa ora.

Dosaggio

Il dosaggio deve basarsi sul peso corporeo, come indicato nella tabella seguente:

Peso corporeo (kg) Dose giornaliera (mg) Dosaggio della compressa e numero di compresse per dose
PQP DHA
da 5 a <7 80 10 ½ compressa da 160 mg / 20 mg
da 7 a <13 160 20 1 compressa da 160 mg / 20 mg
da 13 a <24 320 40 1 compressa da 320 mg / 40 mg
da 24 a <36 640 80 2 compresse da 320 mg / 40 mg
da 36 a <75 960 120 3 compresse da 320 mg / 40 mg
da 75 a 100 1.280 160 4 compresse da 320 mg / 40 mg
>100 Non vi sono dati su cui basare una raccomandazione posologica in pazienti di peso >100 kg.

Se il paziente vomita entro 30 minuti dall’assunzione di Eurartesim, deve essere nuovamente somministrata l’intera dose; se il paziente vomita entro 30–60 minuti, deve essere risomministrata metà dose. La ri–somministrazione di Eurartesim non deve essere tentata più di una volta. Se compare il vomito dopo la seconda dose, deve essere istituita una terapia antimalarica alternativa.

Se una dose viene saltata, deve essere assunta non appena possibile e il regime di assunzione raccomandato deve essere continuato fino al completamento dell’intero ciclo di trattamento.

Non vi sono dati su un secondo ciclo di trattamento.

Non possono essere somministrati più di due cicli di Eurartesim in un periodo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Un secondo ciclo di Eurartesim non deve essere somministrato nei 2 mesi successivi al primo ciclo, a causa della lunga emivita di eliminazione della piperachina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica e renale

Eurartesim non è stato valutato nei soggetti con insufficienza epatica o renale moderata o grave. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di Eurartesim a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Gli studi clinici di Eurartesim compresse non includevano pazienti dai 65 anni di età in su, pertanto non è possibile esprimere raccomandazioni posologiche. Considerando la possibilità di una riduzione della funzione epatica e renale associata all’età, nonché il potenziale di cardiopatie (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), si deve usare cautela nella somministrazione del medicinale agli anziani.

Popolazione pediatrica

Vedere tabella posologica sopra.

La sicurezza e l’efficacia di Eurartesim nei bambini di età inferiore a 6 mesi e nei bambini di peso inferiore a 5 kg non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili per questi sottoinsiemi di popolazioni pediatriche.

Modo di somministrazione

Eurartesim deve essere assunto per via orale, con acqua e senza cibo.

Ciascuna dose deve essere assunta almeno 3 ore dopo l’ultima assunzione di alimenti.

Non devono essere assunti alimenti nelle 3 ore successive a ciascuna dose.

Per i pazienti non in grado di inghiottire le compresse, come neonati e bambini piccoli, Eurartesim può essere frantumato e miscelato con acqua. La miscela deve essere usata subito dopo la preparazione.

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Avvertenze e precauzioni

Eurartesim non deve essere usato per il trattamento di malaria falciparum severa (vedere paragrafo 4.3) e, a causa dell’insufficienza dei dati, non deve essere usato per il trattamento di malaria dovuta a Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale.

La lunga emivita della piperachina (circa 22 giorni) deve essere tenuta presente nel caso in cui si inizi la somministrazione di un altro agente antimalarico a causa dell’insuccesso del trattamento o di una nuova infezione da malaria (vedere di seguito e paragrafi 4.3 e 4.5).

La piperachina è un inibitore del CYP3A4. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di Eurartesim con medicinali che manifestano modelli variabili di inibizione, induzione o competizione per il CYP3A4, poiché gli effetti terapeutici e/o tossici di alcuni medicinali somministrati in concomitanza potrebbero essere alterati (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Eurartesim non deve essere usato durante la gravidanza, in situazioni in cui siano disponibili altri antimalarici idonei ed efficaci (vedere paragrafo 4.6).

In assenza di dati dagli studi di cancerogenicità e a causa della mancanza di esperienza clinica con cicli ripetuti di trattamento nell’uomo, non possono essere somministrati più di due cicli di Eurartesim nell’arco di 12 mesi (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Effetti sulla ripolarizzazione cardiaca

Negli studi clinici con Eurartesim è stato eseguito un numero limitato di ECG durante il trattamento. Tali ECG hanno dimostrato che il prolungamento del QTc si verifica con più frequenza e in misura maggiore in associazione alla terapia con Eurartesim rispetto ai farmaci di confronto (vedere paragrafo 5.1 per i dettagli dei farmaci di confronto). L’analisi degli eventi avversi cardiaci negli studi clinici ha dimostrato che essi sono stati segnalati con più frequenza nei pazienti trattati con Eurartesim, rispetto ai pazienti trattati con farmaci antimalarici di confronto (vedere paragrafo 4.8). Prima della terza dose di Eurartesim, in uno dei due studi di Fase III in 3/767 pazienti (0,4%) è stato segnalato un valore QTcF > 500 ms, rispetto a nessun paziente nel gruppo di confronto.

Il potenziale di Eurartesim di prolungare l’intervallo QTc è stato studiato in gruppi paralleli di volontari sani, che hanno assunto ciascuna dose con un pasto ad alto (≈1000 Kcal) o basso (≈400 Kcal) contenuto lipidico/calorico o a digiuno. Rispetto al placebo, gli aumenti medi massimi del QTcF, il terzo giorno di somministrazione di Eurartesim, sono stati rispettivamente di 45,2, 35,5 e 21,0 ms, nelle rispettive condizioni di somministrazione. Il prolungamento del QTcF osservato a digiuno ha avuto una durata compresa tra 4 e 11 ore, dopo la somministrazione dell’ultima dose il giorno 3. Il prolungamento medio del QTcF rispetto al placebo si è ridotto a 11,8 ms, a 24 ore, e a 7,5 ms, a 48 ore. Nessun soggetto sano in cui la somministrazione è avvenuta a digiuno ha evidenziato un QTcF maggiore di 480 ms, o un aumento rispetto al basale maggiore di 60 ms. Il numero di soggetti con QTcF superiore a 480 ms dopo la somministrazione con un pasto ipocalorico è stato 3/64, mentre 10/64 presentavano valori QTcF superiori a questa soglia dopo la somministrazione con un pasto ipercalorico. Nessun soggetto ha riportato un valore QTcF superiore a 500 ms in alcuna delle condizioni di somministrazione.

Un ECG deve essere eseguito non appena possibile durante il trattamento con Eurartesim e il monitoraggio dell’ECG deve essere previsto per i pazienti che potrebbero avere un maggiore rischio di sviluppare aritmia in associazione con il prolungamento del QTc (vedere di seguito).

Se clinicamente opportuno, occorre considerare la possibilità di eseguire un ECG su tutti i pazienti prima dell’assunzione dell’ultima delle tre dosi giornaliere e circa 4–6 ore dopo l’ultima dose, poiché il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc potrebbe essere maggiore durante questo periodo (vedere paragrafo 5.2). Intervalli del QTc superiori a 500 ms sono associati a un marcato rischio di tachiaritmie ventricolari potenzialmente letali. Pertanto, il monitoraggio dell’ECG durante le 24–48 ore seguenti deve essere previsto per i pazienti in cui si riscontra un prolungamento di tale portata. Questi pazienti non devono ricevere un’altra dose di Eurartesim e devono essere sottoposti a una terapia antimalarica alternativa.

Rispetto ai maschi adulti, le pazienti di sesso femminile e i pazienti anziani hanno intervalli QTc più lunghi. Pertanto, potrebbero essere più sensibili agli effetti dei medicinali che prolungano il QTc, come Eurartesim, e richiedono particolare cautela.

Si consiglia una precauzione speciale nei bambini piccoli quando compare il vomito, data la probabilità che si sviluppino squilibri elettrolitici. Questi possono aumentare l’effetto di prolungamento del QTc di Eurartesim (vedere paragrafo 4.3).

La piperachina è metabolizzata dal CYP3A4 ed è un inibitore dello stesso. Esiste la possibilità che si verifichi un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di piperachina, quando essa viene somministrata in concomitanza con altri substrati del CYP3A4 (per via della competizione) e, soprattutto, con inibitori del CYP3A4, con conseguente esacerbazione dell’effetto sul prolungamento del QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Si richiede pertanto particolare cautela quando si somministra Eurartesim a pazienti che assumono tali medicinali e si consiglia il monitoraggio ECG, a causa del rischio di concentrazioni plasmatiche più elevate di piperachina (vedere paragrafo 4.5).

Eurartesim non è stato valutato in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.2). A causa del potenziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina, si consiglia cautela in caso di somministrazione di Eurartesim a pazienti con ittero e/o con insufficienza renale o epatica moderata o grave, e si raccomanda il monitoraggio ECG e della potassiemia.

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Interazioni

Eurartesim è controindicato nei pazienti che già assumono altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc a causa del rischio di interazione farmacodinamica, che comporta un effetto additivo sull’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica farmaco–farmaco con Eurartesim. La valutazione della potenziale comparsa di interazioni farmaco–farmaco si basa su studi in vitro.

Effetto di Eurartesim sui medicinali somministrati in concomitanza

La piperachina viene metabolizzata dal CYP3A4 ed è un inibitore dello stesso. Pertanto, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri substrati per questo enzima (ad es. inibitori della HMG–CoA reduttasi), con il rischio di un aumento della tossicità. Occorre prestare particolare attenzione in caso di co–somministrazione di medicinali aventi un indice terapeutico ristretto (ad es. medicinali antiretrovirali e ciclosporina) con Eurartesim.

La piperachina subisce un basso livello di metabolismo da parte del CYP2C19 ed è anche un inibitore di questo enzima. Esiste il potenziale di riduzione della velocità del metabolismo di altri substrati di questo enzima, quali omeprazolo, con conseguente aumento della loro concentrazione plasmatica e quindi della loro tossicità.

La piperachina può aumentare la velocità del metabolismo per i substrati del CYP2E1, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di substrati quali paracetamolo o teofillina, e i gas anestetici enflurano, alotano e isoflurano. La conseguenza principale di questa interazione potrebbe essere una riduzione dell’efficacia dei medicinali somministrati in concomitanza.

La somministrazione di DHA può comportare una leggera riduzione dell’attività del CYP1A2. Si consiglia quindi cautela quando Eurartesim viene somministrato in concomitanza con medicinali metabolizzati da questo enzima che hanno un indice terapeutico ristretto, come teofillina. È improbabile che gli eventuali effetti persistano oltre le 24 ore dall’ultima assunzione di DHA.

Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza su Eurartesim

La piperachina è metabolizzata dal CYP3A4 in vitro. Non è noto il contributo del CYP3A4 all’eliminazione della piperachina in vivo. Il trattamento concomitante con medicinali che inibiscono il CYP3A4 può provocare un marcato aumento della concentrazione plasmatica di piperachina, con conseguente esacerbazione dell’effetto sul QTc (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, si richiede particolare cautela se Eurartesim viene somministrato a pazienti che assumono tali medicinali (ad es. alcuni inibitori delle proteasi [amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], nefazodone o verapamil), e si deve considerare il monitoraggio dell’ECG a causa del rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di piperachina.

Tutte queste potenziali interazioni devono essere considerate per i pazienti che richiedono il trattamento con Eurartesim e, a causa della lunga emivita della piperachina, fino a 3 mesi dopo il trattamento.

È probabile che i medicinali induttori enzimatici, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), provochino una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di piperachina. Anche la concentrazione di DHA può essere ridotta. Il trattamento concomitante con tali medicinali non è raccomandato.

Interazione con il cibo

L’assorbimento della piperachina risulta aumentato in presenza di alimenti grassi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e ciò può intensificare il suo effetto sull’intervallo QTc. Pertanto, Eurartesim deve essere assunto solo con acqua, come descritto nel paragrafo 4.2. Eurartesim non deve essere assunto con succo di pompelmo, perché può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di piperachina.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Eurartesim è stata valutata in due studi di Fase III in aperto, che hanno coinvolto 1239 pazienti pediatrici fino a 18 anni di età e 566 pazienti adulti di età >18 anni trattati con Eurartesim.

In uno studio randomizzato, in cui 767 adulti e bambini con malaria da P. falciparum non complicata sono stati esposti a Eurartesim, si è valutato che il 25% dei soggetti abbia riportato una reazione avversa da farmaci (ADR). Nessun singolo tipo di ADR si è verificato con un’incidenza ≥5%. Le ADR più frequentemente osservate con un’incidenza ≥1,0% sono state: cefalea (3,9%), prolungamento del QTc all’elettrocardiogramma (3,4%), infezione da P. falciparum (3,0%), anemia (2,8%), eosinofilia (1,7%), riduzione dell’emoglobina (1,7%), tachicardia sinusale (1,7%), astenia (1,6%), [riduzione dell’]ematocrito (1,6%), febbre (1,5%), riduzione della conta eritrocitaria (1,4%). In totale, 6 (0,8%) soggetti hanno avuto ADR gravi durante lo studio.

In un secondo studio randomizzato, sono stati esposti a Eurartesim 1.038 bambini, di età compresa tra 6 mesi e 5 anni e si è valutato che il 71% abbia riportato un’ADR. Le seguenti ADR sono state osservate con un’incidenza ≥5,0%: tosse (32%), febbre (22,4%), influenza (16,0%), infezione da P. falciparum (14,1%), diarrea (9,4%), vomito (5,5%) e anoressia (5,2%). In totale, 15 (1,5%) soggetti hanno avuto ADR gravi durante lo studio.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nelle tabelle sottostanti, le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e disposte in ordine di frequenza, partendo dalle più frequenti, utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella contenuta in questo paragrafo si riferisce solo ai pazienti adulti. Una tabella corrispondente per i pazienti pediatrici è presentata nel paragrafo specifico di seguito.

Frequenza di ADR nei pazienti adulti partecipanti agli studi clinici con Eurartesim:

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni   Infezione da P. falciparum Influenza, infezione del tratto respiratorio
Patologie del sistema emolinfopoietico   Anemia  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione     Anoressia
Patologie del sistema nervoso   Cefalea Capogiri, convulsioni
Patologie cardiache   Prolungamento del QTc, tachicardia Disturbi della conduzione cardiaca, aritmie sinusali, bradicardia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche     Tosse
Patologie gastrointestinali     Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea
Patologie epatobiliari     Epatite, epatomegalia, anomalie nei test della funzione del fegato
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo     Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo     Artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Astenia, febbre  

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Le ADR osservate per Eurartesim erano in genere lievi in termini di severità e per la maggior parte non gravi. Reazioni quali tosse, febbre, cefalea, infezione da P. falciparum, anemia, astenia, anoressia e le alterazioni osservate nei parametri ematici sono coerenti con quelle attese nei pazienti con malaria acuta. L’effetto sul prolungamento dell’intervallo QTc è stato osservato il Giorno 2 e si era risolto entro il Giorno 7 (il punto di rilevazione temporale successivo in cui sono stati eseguiti gli ECG).

Popolazione pediatrica

Una panoramica in forma di tabella della frequenza delle ADR nei pazienti pediatrici è riportata di seguito. La maggior parte dell’esperienza pediatrica deriva da bambini africani di età compresa tra 6 mesi e 5 anni.

Frequenza di ADR nei pazienti pediatrici partecipanti agli studi clinici con Eurartesim:

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Influenza, infezione da P. falciparum Infezione del tratto respiratorio, infezione auricolare  
Patologie del sistema emolinfopoietico   Anemia, leucocitosi NCA, leucopenia/neutropenia, trombocitopenia Ipocromia, linfoadenopatia, splenomegalia, trombocitemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Anoressia  
Patologie del sistema nervoso     Convulsioni, cefalea
Patologie dell’occhio   Congiuntivite  
Patologie cardiache   Frequenza cardiaca irregolare, prolungamento del QT/QTc Soffio cardiaco, disturbi della conduzione cardiaca
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse   Epistassi, rinorrea
Patologie gastrointestinali   Dolore addominale, vomito, diarrea Nausea, stomatite
Patologie epatobiliari     Epatite, epatomegalia, ittero, anomalie nei test della funzione del fegato
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Dermatite, rash cutaneo Prurito, acantosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo     Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre Astenia  

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Esistono dati insufficienti sull’uso di DHA e piperachina nelle donne in gravidanza. Sulla base dei dati sugli animali, si sospetta che Eurartesim causi gravi malformazioni al feto quando è somministrato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gli studi sulla riproduzione con derivati dell’artemisinina hanno dimostrato potenziale teratogeno, con un aumento del rischio all’inizio della gestazione (vedere paragrafo 5.3). La piperachina non è risultata teratogena nel ratto o nel coniglio. Negli studi perinatali e postnatali sul ratto, la piperachina è stata associata a complicanze del parto. Tuttavia, non vi è stato ritardo dello sviluppo neonatale dopo l’esposizione in utero o tramite il latte materno.

Eurartesim non deve essere usato durante la gravidanza in situazioni in cui siano disponibili altri antimalarici idonei ed efficaci (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

I dati sugli animali suggeriscono l’escrezione della piperachina nel latte materno, ma non ci sono dati disponibili nell’uomo. Le donne che assumono Eurartesim non devono allattare durante il trattamento.

Fertilità

Non esistono dati specifici relativi agli effetti della piperachina sulla fertilità; tuttavia, a oggi non sono stati segnalati effetti avversi durante l’impiego clinico. Inoltre, i dati derivati da studi sugli animali evidenziano assenza di effetti della DHA sulla fertilità, sia nelle femmine che nei maschi.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco è disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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