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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA RAT

20CPR RIV10MG

TEVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA RAT*20CPR RIV10MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

2.39


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
41511080


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di simvastatina.

10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.

20 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.

40 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina.

80 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di simvastatina.

Eccipienti

5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 76,63 mg di lattosio monoidrato.

10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 71,64 mg di lattosio monoidrato.

20 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 142,86 mg di lattosio monoidrato.

40 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 285,76 mg di lattosio monoidrato.

80 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 571,12 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Butilidrossianisolo (E320)

Magnesio stearato

Acido ascorbico

Acido citrico monoidrato

Rivestimento:

Tutti i dosaggi:

Ipromellosa (E464)

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Triacetina (E1518)

Ossido di ferro rosso (E172)

5 e 80 mg:

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro nero (E172)

10 e 20 mg:

Ossido di ferro giallo (E172)

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Controindicazioni

• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

• Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche;

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6);

• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Uso orale.

Il dosaggio è di 5–80 mg/die per via orale in dose singola alla sera. Eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento a dosaggi inferiori e per i quali i benefici attesi superano i potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con la simvastatina. La dose iniziale abituale è di 10–20 mg/die in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione del C–LDL (superiore al 45 %) possono iniziare il trattamento con dosi di 20–40 mg/die in dose singola alla sera. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera o 80 mg/die in 3 dosi separate di 20 mg, 20 mg e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina è di 20–40 mg/die in dose singola alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die. In pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale moderata.

In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

Nei bambini e negli adolescenti (i maschi nello Stadio di Tanner II e superiore e le femmine in post–menarca da almeno un anno, età compresa tra 10 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose abituale iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere proseguita durante la terapia con simvastatina.

L’intervallo di dosaggio raccomandato è di 10–40 mg/die; la dose massima raccomandata è di 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base agli obiettivi terapeutici attesi, seguendo le raccomandazioni inerenti al trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Gli aggiustamenti posologici devono essere eseguiti ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con l’uso di simvastatina nei bambini in età pre–puberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/Rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori della HMG–CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolare, con valori di creatinfosfochinasi (CPK) superiori di 10 volte il limite normale (ULN).

La miopatia talvolta appare in forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e solo raramente sono stati riportati casi con esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma.

Come avviene per altri inibitori della HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. Dall’analisi dei dati derivanti da uno studio clinico che ha trattato 41.413 pazienti con simvastatina, di cui 24.747 (circa il 60 %) sono stati arruolati in studi con un follow–up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,03 %, 0,08 % e 0,61 % con dosi rispettivamente di 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati scrupolosamente monitorati e alcuni medicinali con possibili interazioni sono stati esclusi.

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina alla dose di 80 mg/die (follow–up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti in trattamento con la dose di 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia per ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere rimisurati 5 o 7 giorni più tardi per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con la simvastatina, o la cui dose di simvastatina è stata aumentata, devono essere avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile.

E’ necessaria cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

• anziani (età ≥65 anni);

• sesso femminile;

• compromissione renale;

• ipotiroidismo non controllato;

• storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;

• antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati;

• abuso di alcol.

In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Nel caso in cui il paziente abbia precedentemente sofferto di malattie muscolari a seguito dell’uso di fibrati o statine, l’eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa categoria deve essere iniziato con cautela. Se i valori basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. Se questi, in assenza di strenuo esercizio fisico, appaiono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani – anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN – bisogna considerare l’interruzione del trattamento. Se, per qualsiasi altra ragione, si sospetta miopatia, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione della statina precedentemente usata o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio.

Un tasso maggiore di miopatia è stato riscontrato nei pazienti trattati con la dose da 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano quindi misurazioni regolari della CK, in quanto possono rappresentare uno strumento utile per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna sicurezza che tale monitoraggio possa prevenire l’insorgenza di miopatia.

La terapia con la simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di eventuali interventi di chirurgia maggiore elettiva e in caso di sopravvenienza di altre condizioni mediche o chirurgiche ad alto rischio.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata dall’interazione di medicinali (vedere paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], nefazodone), come pure di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con dosi superiori di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Un rischio maggiore si osserva altresì con l’uso concomitante di diltiazem o amlodipina con simvastatina 80 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere inoltre accresciuto dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine (vedere paragrafo 4.5).

Conseguentemente, per quel che riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. Inoltre, è richiesta cautela nella combinazione di simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

La dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i probabili benefici siano superiori ai possibili rischi di questa combinazione. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5.)

Cautela è richiesta nella prescrizione di fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con diltiazem o amlodipina deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG–CoA reduttasi e di niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die), in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati in monoterapia.

I medici che intendono utilizzare la terapia associata composta da simvastatina e niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o prodotti contenenti niacina, devono valutare attentamente i potenziali benefici ed i rischi connessi alla terapia e devono sottoporre i pazienti ad uno scupoloso monitoraggio per segni e sintomi di dolore, sensibilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi di terapia e quando il dosaggio di uno dei medicinali viene aumentato.

In un’analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico in corso, un comitato indipendente per il controllo della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia superiore alle aspettative in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg ed acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Si richiede pertanto cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare con dosi pari o superiori a 40 mg) somministrata in concomitanza con niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o con prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia associato all’uso di statine è correlato alla dose, l’uso di simvastatina alla dose di 80 mg con niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o con prodotti contenenti niacina non è raccomandato nei pazienti di razza cinese. Non è noto se esista un maggiore rischio di miopatia per altri pazienti asiatici trattati in concomitanza con simvastatina e niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) o con prodotti contenenti niacina.

Se l’uso combinato si rivela necessario, i pazienti che usano acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5) Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina.

Effetti a livello epatico

In studi clinici sono stati riportati persistenti incrementi (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Alla sospensione o interruzione del trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi di questi pazienti si assestavano lentamente sui valori di pre–trattamento.

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e anche successivamente, qualora sia clinicamente indicato. I pazienti assegnati alla dose di 80 mg/die devono eseguire un test addizionale prima dell’assegnazione, 3 mesi dopo l’assegnazione alla dose di 80 mg e periodicamente in seguito (es. a cadenza semi–annuale) per il primo anno di trattamento. Una speciale attenzione è richiesta per quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, per i quali le misurazioni devono essere ripetute prontamente ed eseguite con maggior frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano un percorso di progressione, ed in particolare se superano la soglia di 3 x ULN ed assumono carattere di persistenza, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto.

La simvastatina deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol.

Come per altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riportati moderati (< 3 x ULN) incrementi delle transaminasi sieriche. Queste modificazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, erano spesso di natura transitoria, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Malattia polmonare interstiziale

Durante l’assunzione di alcune statine, inclusa la simvastatina, sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale, specie nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di questa malattia comprendono dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenzesuggeriscono che le statine come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Uso nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti nello Stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post–menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno mostrato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello osservato nei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state esaminate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato, non sono stati osservati effetti evidenti sulla crescita o la maturazione sessuale dei ragazzi o delle ragazze adolescenti o effetti di alcun tipo sulla lunghezza del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1.) Le ragazze adolescenti devono essere consigliate sull’uso di appropriati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori alle 48 settimane, e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. L’uso di simvastatina non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né in bambini in età pre–puberale e bambine in età pre–menarca.

Eccipiente

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con somministrazione concomitante di fibrati. Vi è inoltre un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che genera aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Nella somministrazione concomitante di simvastatina e fenofibrato non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla co–somministrazione di simvastatina e niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti con possibili effetti di interazione sono riassunte nella tabella qui di seguito riportata (ulteriori dettagli sono indicati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4).

Interazioni tra farmaci associate a incremento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.
Sostanze interagenti Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Evitare, ma, se necessario, non superare 10 mg di simvastatina al giorno
Ciclosporina Non superare 10 mg di simvastatina al giorno
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
Amiodarone Non superare 20 mg di simvastatina al giorno
Verapamil
Diltiazem Amlodipina Non superare 40 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico I pazienti devono essere monitorati attentamente. Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea di simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante l’uso della simvastatina.

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni con gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, dovuto all’incremento della concentrazione dell’attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Questi inibitori comprendono i seguenti agenti: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha indotto un aumento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta–idrossiacido attivo). La telitromicina ha indotto un aumento pari a 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento con tali farmaci. Si richiede cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quindi la dose di simvastatina non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. La ciclosporina, tramite un meccanismo non completamente compreso, ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG–CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la co–somministrazione di danazolo e dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della co–somministrazione di amiodarone con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Calcio–antagonisti

• Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta in seguito alla somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina alle dosi di 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con verapamil, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

• Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta in seguito alla somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti che assumono simvastatina 40 mg non è aumentato dalla concomitante assunzione di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

• Amlodipina

I pazienti in terapia con amlodipina trattati contemporaneamente con simvastatina 80 mg presentano un rischio più elevato di miopatia. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumono simvastatina 40 mg non è risultato aumentato dalla somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno nei pazienti in trattamento concomitante con amlodipina, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla co–somministrazione di simvastatina e niacina (acido nicotinico) a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e 20 mg di simvastatina ha indotto un modesto aumento dell’AUC della simvastatina e della simvastatina acida, come pure della Cmax relativa alle concentrazioni plasmatiche della simvastatina acida.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può aumentare in seguito alla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con l’uso della simvastatina. Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se necessario, i pazienti in terapia con acido fusidico e simvastatina devono essere sottoposti ad attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha indotto un aumento di 7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha prodotto un aumento pari a 1,9 volte. Pertanto l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con la simvastatina deve essere evitata.

Colchicina

Sono state riportate segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi in seguito a somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si consiglia un attento monitoraggio dei pazienti trattati con tale associazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP 3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono riportare una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari normali, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) della simvastatina acida è risultata ridotta del 93% con l’assunzione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20–40 mg/die ha indotto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari e nei pazienti in studio. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

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Effetti indesiderati

La frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati durante studi clinici e/o l’uso post–commercializzazione, è stata classificata in base ai tassi di incidenza di tali eventi in estesi studi clinici controllati con placebo a lungo termine, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS, sono stati riportati solo eventi avversi seri e l’insorgenza di mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e CK. Per quel che concerne lo studio 4S, sono stati riportati tutti gli eventi avversi sotto elencati. Se i tassi di incidenza degli eventi osservati con la simvastatina sono apparsi inferiori o simili a quelli riportati con il placebo, con segnalazioni spontanee ragionevolmente similari per relazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza si sono dimostrati comparabili tra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo per i 5 anni in media dello studio. La percentuale di interruzione del trattamento, dovuta ad effetti collaterali, è risultata comparabile (4,8 % in pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die contro 5,1 % in pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die. Elevati livelli di transaminasi (> 3 x ULN confermati da test ripetuti) sono stati osservati nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

La frequenza degli eventi avversi è stata classificata come segue: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia

Non nota: depressione

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: rash, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

* In uno studio clinico, la miopatia si è manifestata con frequenza comune nei pazienti trattati con simvastatina alla dose di 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con la dose di 20 mg/die (rispettivamente l’1,0 % contro lo 0,02 %).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione erettile

P atologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, che comprendeva i seguenti eventi avversi: angioedema, sindrome lupus–simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, arrossamento, dispnea e malessere.

Esami diagnostici

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g–glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti a livello epatico), fosfatasi alcalina elevata, aumento dei livelli di CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Effetti classe

– Disturbi del sonno, inclusi incubi

– Perdita di memoria

– Disfunzione sessuale

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati dei trigliceridi, storia d’ipertensione).

Bambini e adolescenti (10–17 anni di età)

In uno studio clinico della durata di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi nello Stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post–menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è risultato generalmente simile a quello osservato nel gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. Non sono attualmente disponibili dati sufficienti per trattamenti di durata superiore ad un anno (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco nelle donne in gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con simvastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG–CoA reduttasi. Comunque, in un’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospetticamente ed esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG–CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite risultava comparabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite dell’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono simvastatina o un altro inibitore della HMG–CoA reduttasi strettamente correlato sia diversa da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi di colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, la simvastatina non deve essere usata in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino al momento dell’accertamento del mancato stato di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3.)

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Considerando però che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e a causa dei potenziali rischi di gravi reazioni avverse, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25° C.

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Malattie Collegate: 3

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Ultima modifica: 19-09-2013
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