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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

EDURANT

FL30CPR RIV 25MG

JANSSEN CILAG SpA

Descrizione prodotto

EDURANT*FL30CPR RIV 25MG

Principio attivo

RILPIVIRINA CLORIDRATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

407.31


Codice ATC livello 5:
J05AG05

Codice AIC:
41664018


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

EDURANT, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato nel trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di Tipo 1 (HIV-1), in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali con una carica virale ≤ 100.000 HIV-1 RNA copie/ml.

Come per altri medicinali antiretrovirali, il test di resistenza genotipica deve guidare l’uso di EDURANT (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene rilpivirina cloridrato pari a 25 mg di rilpivirina.

Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 56 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Povidone K30

Polisorbato 20

Cellulosa microcristallina silicizzata

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Lattosio monoidrato

Ipromellosa 2910 6 mPa.s

Titanio diossido E171

Macrogol 3000

Triacetina

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

EDURANT non deve essere impiegato in associazione ai seguenti medicinali, poiché possono manifestarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (a causa dell’induzione dell’enzima CYP3A o dell’aumento del pH gastrico), che può comportare una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT:

• Gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitale, fenitoina

• Gli antimicobatterici rifabutina, rifampicina, rifapentina

• Gli inibitori della pompa protonica, come omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo

• Il glucocorticoide desametasone sistemico, eccetto come una dose singola

• Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Posologia

EDURANT deve essere somministrato sempre in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.

Adulti

La dose raccomandata di EDURANT è di una compressa da 25 mg assunta una volta al giorno. EDURANT deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica una dose di EDURANT entro le 12 ore successive all’orario in cui viene solitamente assunta, il paziente deve assumere EDURANT con un pasto il prima possibile e prendere la dose successiva all’orario normalmente programmato. Se un paziente dimentica una dose di EDURANT e sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma ricominciare con la dose prevista al solito orario.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di EDURANT, un’altra compressa di EDURANT deve essere assunta con un pasto. Se un paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione di EDURANT, il paziente non ha bisogno di prendere un’altra dose di EDURANT fino alla prossima dose normalmente programmata.

Popolazioni speciali

Anziani

Esistono informazioni limitate sull’uso di EDURANT in pazienti con età > 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). EDURANT deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di EDURANT nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Insufficienza epatica

Ci sono informazioni limitate riguardo l’uso di EDURANT nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Clase A o B di Child–Pugh). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. EDURANT deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica moderata. EDURANT non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto, EDURANT non è raccomandato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

EDURANT è stato principalmente studiato nei pazienti con funzionalità renale normale. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di EDURANT nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. EDURANT deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale grave o con una patologia renale allo stadio terminale. Nei pazienti con insufficienza renale grave o con una patologia renale allo stadio terminale, l’associazione di EDURANT e di un forte inibitore del CYP3A (ad esempio inibitore della proteasi dell’HIV potenziato con ritonavir) deve essere presa in considerazione solo se il beneficio supera il rischio (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento con EDURANT ha determinato un iniziale lieve aumento dei livelli medi di creatinina sierica che è rimasta stabile nel tempo e non è stata considerata clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8).

Modo di somministrazione

EDURANT deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda che EDURANT compressa rivestita con film sia assunta intera con acqua e non sia masticata o rotta.

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Avvertenze e precauzioni

I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non cura l’infezione da virus dell’HIV e sussiste comunque un rischio di trasmissione ad altri dell’HIV attraverso il contatto sessuale o il sangue, durante l’assunzione di EDURANT. Si devono quindi continuare a usare le idonee precauzioni, per evitare la trasmissione dell’HIV.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenza

EDURANT non è stato valutato in pazienti con precedente fallimento virologico a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. La lista delle mutazioni associate alla resistenza alla rilpivirina presentata nel paragrafo 5.1 deve solamente guidare all’uso di EDURANT nella popolazione naïve al trattamento.

Nell’analisi aggregata di efficacia degli studi di Fase III della durata di 96 settimane, i pazienti trattati con EDURANT con una carica virale basale > 100.000 HIV-1 RNA copie/ml avevano un rischio maggiore di fallimento virologico (18,2% con EDURANT rispetto al 7,9% con efavirenz) rispetto ai pazienti con carica virale basale ≤ 100.000 HIV-1 RNA copie/ml (5,7% con EDURANT rispetto al 3,6% con efavirenz). È stato osservato il rischio maggiore di fallimento virologico nei pazienti nel braccio con EDURANT nelle prime 48 settimane di questi studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con una carica virale basale > 100.000 HIV-1 RNA copie/ml che hanno avuto esperienza di fallimento virologico hanno esibito un più alto tasso di resistenza al trattamento alla classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Un maggior numero di pazienti falliti virologicamente con EDURANT rispetto ai falliti virologicamente con efavirenz ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina (vedere paragrafo 5.1).

Come con altri medicinali antiretrovirali, il test di resistenza deve guidare l’uso di EDURANT (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

A dosi sovra–terapeutiche (75 e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata al prolungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.2).

EDURANT alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. EDURANT deve essere usato con cautela quando co–somministrato insieme a medicinali con un rischio noto di torsione di punta (Torsade de Pointes).

Ridistribuzione del grasso sottocutaneo

La terapia antiretrovirale combinata (Combination antiretroviral therapy – CART) è stata associata alla ridistribuzione del grasso sottocutaneo corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono al momento note. La conoscenza del meccanismo d’azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (IP) e tra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI). Un maggiore rischio di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l’età avanzata e a fattori farmaco-correlati, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici relativi alla ridistribuzione del grasso sottocutaneo (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti infettati da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata CART, è possibile che insorga una reazione infiammatoria verso agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di norma, tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART). Alcuni esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci. Devono essere valutati eventuali sintomi infiammatori e, se necessario, deve essere istituito un trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di EDURANT

EDURANT contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo prodotto medicinale.

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Interazioni

Medicinali che incidono sull’esposizione a rilpivirina

Rilpivirina è principalmente metabolizzata dal citocromo P450 (CYP)3A. I medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono quindi influire sulla clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2). È stato osservato che la co-somministrazione di EDURANT e medicinali che inducono il CYP3A4 riduce le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una diminuzione dell’effetto terapeutico di EDURANT.

È stato osservato che la co-somministrazione di EDURANT e di medicinali che inibiscono il CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

La co-somministrazione di EDURANT e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di EDURANT.

Medicinali influenzati dall’utilizzo di rilpivirina

EDURANT somministrato alla dose di 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.

Rilpivirina inibisce la glicoproteina P in vitro. Non è nota la rilevanza clinica di questa inibizione. EDURANT può inibire la glicoproteina P intestinale ed esercitare un effetto sui medicinali che sono trasportati dalla glicoproteina P nell’intestino, come dabigatran. Questo può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.

Rilpivirina inibisce la secrezione attiva tubulare renale di creatinina. Può essere aumentata attraverso lo stesso meccanismo di esposizione alla metformina. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di rilpivirina e metformina.

Nella tabella 1 sono riportate le interazioni comprovate e teoriche che possono manifestarsi con i medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali principali.

Tabella delle interazioni

Le interazioni fra rilpivirina e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella 1 (l’aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", l’assenza di variazione con "↔", l’inapplicabilità con "NA" (not applicable), l’intervallo di confidenza con "IC").

Tabella 1: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazioni Variazione media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)/Inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (N[t]RTI)
Didanosina*# 400 mg una volta al giorno AUC didanosina ↑ 12% Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Didanosina deve essere somministrata almeno due ore prima o quattro ore dopo la somministrazione di EDURANT.
Cmin didanosina, NA
Cmax didanosina ↔
AUC rilpivirina ↔
Cmin rilpivirina ↔
Cmax rilpivirina ↔
Tenofovir disoproxil fumarato*# 300 mg una volta al giorno AUC tenofovir ↑ 23% Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin tenofovir ↑ 24%
Cmax tenofovir ↑ 19%
AUC rilpivirina ↔
Cmin rilpivirina ↔
Cmax rilpivirina ↔
Altri NRTI (abacavir, emtricitabina, lamivudina, stavudina e zidovudina) Non studiato. Non sono attese interazioni farmaco–farmaco clinicamente rilevanti Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina) Non studiato. La co-somministrazione di EDURANT con altri NNRTI non è raccomandata.
Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV - con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi
Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg una volta al giorno AUC darunavir ↔ L’uso concomitante di EDURANT con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir genera un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, ma non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin darunavir ↓ 11%
Cmax darunavir ↔
AUC rilpivirina ↑ 130%
Cmin rilpivirina ↑ 178%
Cmax rilpivirina ↑ 79% (inibizione degli enzimi CYP3A)
Lopinavir/ritonavir (capsule morbide in gel)*# 400/100 mg due volte al giorno AUC lopinavir ↔
Cmin lopinavir ↓ 11%
Cmax lopinavir ↔
AUC rilpivirina ↑ 52%
Cmin rilpivirina ↑ 74%
Cmax rilpivirina ↑ 29% (inibizione degli enzimi CYP3A)
Altri IP potenziati (boosted) (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) Non studiato.
Inibitori della proteasi (IP) dell’HIV - senza co-somministrazione di ritonavir a basse dosi
IP non potenziati (unboosted) (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Antagonisti del recettore CCR5
Maraviroc Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Inibitori dell’attività "strand transfer" dell’integrasi
Raltegravir* raltegravir AUC ↑ 9% Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
raltegravir Cmin ↑ 27%
raltegravir Cmax ↑ 10%
rilpivirina AUC ↔
rilpivirina Cmin
rilpivirina Cmax
Altri antivirali
Ribavirina Non studiato. Non si prevede alcun’interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Telaprevir* 750 mg ogni 8 ore telaprevir AUC ↓ 5% Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
telaprevir Cmin↓ 11%
telaprevir Cmax ↓ 3%
rilpivirina AUC ↑ 78%
rilpivirina Cmin↑ 93%
rilpivirina Cmax ↑ 49%
ALTRI FARMACI
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) EDURANT non deve essere impiegato in associazione a questi anticonvulsivanti come co–somministrazione. Può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT.
Oxcarbazepina
Fenorbitale
Fenitoina
ANTIMICOTICI AZOLICI
Chetoconazolo*# 400 mg una volta al giorno AUC chetoconazolo ↓ 24% Alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando EDURANT è co-somministrato con chetoconazolo.
Cmin chetoconazolo ↓ 66%
Cmax chetoconazolo ↔ (induzione di CYP3A a causa di alte dosi di rilpivirina nello studio)
AUC rilpivirina ↑ 49%
Cmin rilpivirina ↑ 76%
Cmax rilpivirina ↑ 30% (inibizione degli enzimi CYP3A)
Fluconazolo Non studiato. L’uso concomitante di EDURANT con antimicotici azolici può generare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Itraconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina*# 300 mg una volta al giorno AUC rifabutina ↔ EDURANT non deve essere impiegato in associazione a rifabutina, come co–somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT.
Cmin rifabutina ↔
Cmax rifabutina ↔
AUC 25-O-desacetil-rifabutina ↔
Cmin 25-O-desacetil-rifabutina ↔
Cmax 25-O-desacetil-rifabutina ↔
AUC rilpivirina ↓ 46%
Cmin rilpivirina ↓ 49%
Cmax rilpivirina ↓ 35% (induzione degli enzimi CYP3A)
Rifampicina*# 600 mg una volta al giorno AUC rifampicina ↔ EDURANT non deve essere impiegato in associazione a rifampicina, come co–somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT.
Cmin rifampicina, NA
Cmax rifampicina ↔
AUC 25-desacetil-rifampicina ↓ 9%
Cmin 25-desacetil-rifampicina, NA
Cmax 25-desacetil-rifampicina ↔
AUC rilpivirina ↓ 80%
Cmin rilpivirina ↓ 89%
Cmax rilpivirina ↓ 69% (induzione degli enzimi CYP3A)
Rifapentina Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) EDURANT non deve essere impiegato in associazione a rifapentina, come co–somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT
ANTIBIOTICI MACROLIDI
Claritromicina Eritromicina Troleandomicina Non studiato. Si prevede un aumento dell’esposizione a rilpivirina. (inibizione degli enzimi CYP3A) Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina.
GLUCOCORTICOIDI
Desametasone (sistemico, eccetto come dose singola) Non studiato. Si prevedono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) EDURANT non deve essere impiegato in associazione a desametasone sistemico (eccetto come dose singola), come co–somministrazione, può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo*# 20 mg una volta al giorno AUC omeprazolo ↓ 14% EDURANT non deve essere impiegato in associazione a inibitori della pompa protonica, come co–somministrazione è probabile che comporti una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT.
Cmin omeprazolo, NA
Cmax omeprazolo ↓ 14%
AUC rilpivirina ↓ 40%
Cmin rilpivirina ↓ 33%
Cmax rilpivirina ↓ 40% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
Lansoprazolo Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
Rabeprazolo
Pantoprazolo
Esomeprazolo
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 12 ore prima di rilpivirina AUC rilpivirina ↓ 9% La combinazione di EDURANT e antagonisti dei recettori H2 deve essere impiegata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Deve essere usato un rigoroso programma di dose, con l’assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di EDURANT.
Cmin rilpivirina, NA
Cmax rilpivirina ↔
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 2 ore prima di rilpivirina AUC rilpivirina ↓ 76%
Cmin rilpivirina, NA
Cmax rilpivirina ↓ 85% (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
Famotidina*# dose singola da 40 mg assunta 4 ore dopo di rilpivirina AUC rilpivirina ↑ 13%
Cmin rilpivirina, NA
Cmax rilpivirina ↑ 21%
Cimetidina Non studiato. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico)
Nizatidina
Ranitidina
 
ANTIACIDI
Antiacidi (ad esempio, idrossido di alluminio o magnesio, calcio carbonato) Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (ridotto assorbimento a causa dell’aumento del pH gastrico) La combinazione di EDURANT e antiacidi deve essere impiegata con particolare cautela. Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di EDURANT.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone* 60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata AUC R(-) metadone ↓ 16% Non occorre alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co-somministrazione di metadone con EDURANT. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.
Cmin R(-) metadone ↓ 22%
Cmax R(-) metadone ↓ 14%
AUC rilpivirina ↔*
Cmin rilpivirina ↔*
Cmax rilpivirina ↔* * in base a controlli storici.
ANTIARITMICI
Digossina Non studiato. Possono manifestarsi aumenti nelle concentrazioni plasmatiche di digossina. (inibizione di P-gp intestinale) Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran Non studiato. Si prevedono aumenti nelle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. (inibizione di P-gp intestinale) L’associazione di EDURANT e dabigatran deve essere utilizzata con cautela.
ANTIDIABETICI
Metformina Non studiato. Non può essere escluso che rilpivirina darà luogo ad un aumento dell’espozione di metformina. (inibizione delle secrezione attiva renale di metformina) È raccomandato monitorare con attenzione i pazienti quando si inizia o si interrompe il trattamento concomitante.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiato. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. (induzione degli enzimi CYP3A) EDURANT non deve essere impiegato in associazione a prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni, può manifestarsi una perdita dell’effetto terapeutico di EDURANT.
ANALGESICI
Paracetamolo*# 500 mg dose singola AUC paracetamolo ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin paracetamolo, NA
Cmax paracetamolo ↔
AUC rilpivirina ↔
Cmin rilpivirina ↑ 26%
Cmax rilpivirina ↔
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo* 0,035 mg una volta al giorno AUC etinilestradiolo ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin etinilestradiolo ↔
Cmax etinilestradiolo ↑ 17%
AUC noretindrone ↔
Noretindrone* 1 mg una volta al giorno Cmin noretindrone ↔
Cmax noretindrone ↔
AUC rilpivirina ↔*
Cmin rilpivirina ↔*
Cmax rilpivirina ↔* * in base a controlli storici.
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina*# 40 mg una volta al giorno AUC atorvastatina ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin atorvastatina ↓ 15%
Cmax atorvastatina ↑ 35%
AUC rilpivirina ↔
Cmin rilpivirina ↔
Cmax rilpivirina ↓ 9%
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil*# 50 mg dose singola AUC sildenafil ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmin sildenafil, NA
Cmax sildenafil ↔
AUC rilpivirina ↔
Cmin rilpivirina ↔
Cmax rilpivirina ↔
Vardenafil Non studiato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Tadalafil
* L’interazione fra EDURANT e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Sono state previste tutte le altre interazioni farmaco-farmaco evidenziate.
# Lo studio d’interazione è stato condotto con una dose maggiore di quella raccomandata per EDURANT, valutando l’effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione della dose è applicabile alla dose raccomandata di EDURANT da 25 mg una volta al giorno.

Medicinali che prolungano il QT

Esistono informazioni limitate sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1). EDURANT deve essere utilizzato con cautela, se co-somministrato con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La valutazione del profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati alla settimana 96, ricavati dai 1.368 pazienti degli studi clinici di Fase III, controllati, TMC278-C209 (ECHO) e TMC278-C215 (THRIVE), condotti in pazienti adulti infettati da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali, dei quali 686 hanno ricevuto EDURANT (25 mg una volta al giorno) (vedere paragrafo 5.1). La durata mediana di esposizione per i pazienti arruolati nel braccio dello studio con EDURANT e con efavirenz è stata rispettivamente di 104,3 settimane e di 104,1 settimane. Le ADR si sono verificate maggiormente nelle prime 48 settimane di trattamento.

Riassunto schematico delle reazioni avverse

Nella tabella 2 sono riportati in forma sintetica le reazioni avverse segnalate in pazienti adulti trattati con EDURANT. Nella nota alla tabella 2 sono riportate le alterazioni degli esami di laboratorio (grado 3 o grado 4) ritenute ADRs, riscontrate in seguito al trattamento in questione.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (system organ class - SOC) e secondo la categoria di frequenza. La categoria di frequenza è definita come, molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono riportate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 2: Reazioni avverse riportate in pazienti adulti trattati con EDURANT infettati dal virus dell’HIV, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali (dati aggregati provenienti dall’analisi alla settimana 96 degli studi di Fase III ECHO e THRIVE) N=686
Classificazione sistemica organica (SOC) Categoria di frequenza ADR (EDURANT + BR)
Patologie del sistema emolinfopoietico comune diminuzione della conta leucocitaria,# diminuzione dell’emoglobina,# diminuzione della conta piastrinica#
Disturbi del sistema immunitario non comune sindrome da riattivazione immunitaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune aumento del colesterolo totale (a digiuno)#, aumento del colesterolo LDL (a digiuno)#
comune diminuzione dell’appetito aumento dei trigliceridi (a digiuno)#
Disturbi psichiatrici molto comune insonnia*
comune sogni anormali depressione*, disturbi del sonno umore depresso
Patologie del sistema nervoso molto comune cefalea*, capogiri
comune sonnolenza
Patologie gastrointestinali molto comune nausea aumento amilasi pancreatica#
comune dolore addominale*, vomito aumento delle lipasi,# disturbo addominale, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari molto comune aumento delle transaminasi#
comune aumento della bilirubina#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune eruzione cutanea*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune affaticamento
BR= regime di background N= numero di soggetti
* Nell’analisi alla settimana 96 degli studi di Fase III controllati ECHO e THRIVE, le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate con maggior frequenza (≥ 2%), almeno di grado 2 di gravità, sono state depressione (4,1%), cefalea (3,5%), insonnia (3,5%), rash (2,3%) e dolore addominale (2,0%).
# Sono state registrate le seguenti alterazioni negli esami clinici di laboratorio (grado 3 o 4) ritenute ADR correlate al farmaco, in pazienti trattati con EDURANT alla settimana 96 derivanti dai dati aggregati degli studi clinici ECHO e THRIVE: aumento dell’amilasi pancreatica (3,8%), aumento dell’AST (2,3%), aumento dell’ALT (1,6%), aumento del colesterolo LDL (a digiuno, 1,5%), riduzione della conta leucocitaria (1,2%), aumento della lipasi (0,9%), aumento della bilirubina (0,7%), aumento dei trigliceridi (a digiuno, 0,6%), riduzione dell’emoglobina (0,1%), riduzione della conta piastrinica (0,1%) e aumento del colesterolo totale (a digiuno, 0,1%).

Non sono state identificate nuove reazioni avverse nei pazienti adulti negli studi clinici di Fase III ECHO e THRIVE tra la settimana 48 e la settimana 96 o nello studio di Fase IIb TMC278-C204, nel corso delle 240 settimane.

Alterazioni negli esami di laboratorio

Nell’analisi alla settimana 96 degli studi clinici di Fase III ECHO e THRIVE, nel braccio EDURANT la variazione media dal basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -7 mg/dl.

Si è verificato aumento minimo della creatinina sierica oltre le 96 settimane di trattamento con EDURANT negli studi aggregati di Fase III ECHO e THRIVE. La maggior parte di questo aumento si è verificato entro le prime quattro settimane di trattamento, è stato osservato nel complesso un cambiamento medio di 0,1 mg/dl (intervallo: -0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl). Nei soggetti che sono entrati negli studi con lieve o moderata insufficienza renale, l’aumento della creatinina sierica osservato era simile a quello osservato nei soggetti con funzionalità renale normale. Questi cambiamenti non sono considerati rilevanti clinicamente dal momento che non riflettono un cambiamento nella velocità di filtrazione glomerulare e nessun soggetto ha interrotto il trattamento a causa dell’aumento della creatinina sierica. Gli aumenti della creatinina erano comparabili tra i diversi N(t)RTIs associati.

Negli studi clinici aggregati di Fase III ECHO e THRIVE, alla settimana 96, nel braccio EDURANT c’è stato un cambiamento medio complessivo dei livelli di cortisolo rispetto al basale di –19,1 (-30,87; -7,39) nmol/l e di +0,1 (-12,63; 12,80) nmol/l nel braccio efavirenz. Alla settimana 96, il cambiamento medio rispetto al basale nei livelli di cortisolo stimolati da ACTH è stato inferiore nel gruppo EDURANT (+18,4 ± 8,36 nmol/l) rispetto al gruppo efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). I valori medi sia per il cortisolo basale sia per quello stimolato da ACTH alla settimana 96 rientravano nell’intervallo dei valori normali. Questi cambiamenti, nei parametri di sicurezza surrenali, non sono clinicamente rilevanti. Non ci sono segni clinici o sintomi indicanti disfunzioni dei surreni o delle gonadi negli adulti.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Lipodistrofia

CART è stata correlata alla ridistribuzione del grasso sottocutaneo dell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del tessuto adiposo intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della CART, è possibile che s’instauri una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (sindrome da riattivazione immunitaria) (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di EDURANT nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Altre popolazioni speciali

Pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Nei pazienti coinfetti dai virus dell’epatite B o C in trattamento con EDURANT, l’incidenza dell’aumento degli enzimi epatici è stata maggiore rispetto a quella riscontrata in pazienti non coinfetti trattati con EDURANT. Questa osservazione è stata la stessa del braccio di trattamento con efavirenz. La farmacocinetica di rilpivirina in pazienti coinfetti è stata paragonabile a quella dei pazienti senza coinfezione.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati o di farmacocinetica con EDURANT nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato l’assenza di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e un limitato passaggio attraverso la placenta. Non è noto se il passaggio placentale di EDURANT avvenga nelle donne in gravidanza. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di teratogenicità con rilpivirina nei conigli e nei ratti.

EDURANT non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se rilpivirina venga escreta nel latte materno. EDURANT viene escreto nel latte dei ratti. Le madri devono essere informate di non allattare al seno se sono in terapia con EDURANT, sia per la potenziale trasmissione dell’HIV, sia per le potenziali reazioni avverse nei neonati allattati al seno.

Fertilità

Non esistono dati relativi all’effetto di rilpivirina sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare nel flacone originale, per proteggere il medicinale dalla luce.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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