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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

EVIPLERA

FL30CPR 25+200+245MG

GILEAD SCIENCES Srl

Descrizione prodotto

EVIPLERA*FL30CPR 25+200+245MG

Principio attivo

EMTRICITABINA/RILPIVIRINA CLORIDRATO/TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1085.03


Codice ATC livello 5:
J05AR08

Codice AIC:
41711019


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Eviplera è indicato nel trattamento delle infezioni da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale e con carica virale ≤100.000 copie/ml di HIV-1 RNA.

Come con altri medicinali antiretrovirali, a guidare l’uso di Eviplera deve essere l’analisi genotipica delle resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (come cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 277 mg di lattosio monoidrato e 4 mcg di lacca alluminio giallo arancio (E110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato (E470b)

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Polisorbato 20 (E432)

Povidone (E1201)

Amido di mais pregelatinizzato

Film di rivestimento

Ipromellosa (E464)

Lacca alluminio indaco carminio (E132)

Lattosio monoidrato

Polietilene glicole

Ossido di ferro rosso (E172)

Lacca alluminio giallo arancio (E110)

Biossido di titanio (E171)

Triacetina (E1518)

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Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Eviplera non deve essere somministrato insieme ai seguenti medicinali, in quanto potrebbero verificarsi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (dovute all’induzione degli enzimi CYP3A o all’aumento del pH gastrico), che potrebbero indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera:

•  gli anticonvulsivanti carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina

•  gli antimicobatterici rifabutina, rifampicina, rifapentina

•  inibitori della pompa protonica, quali omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo

•  il glucocorticoide sistemico desametasone, tranne come trattamento a dose singola

•  Erba di San Giovanni/iperico (Hypericum perforatum).

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Posologia

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Eviplera deve essere assunto con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia con uno dei componenti di Eviplera, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se un paziente dimentica una dose di Eviplera entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Eviplera al più presto, con del cibo, e proseguire con lo schema posologico abituale. Se un paziente dimentica una dose di Eviplera per oltre 12 ore non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione di Eviplera, deve assumere un’altra compressa di Eviplera con del cibo. Se un paziente vomita oltre 4 ore dopo l’assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un’ulteriore dose di Eviplera fino alla successiva dose normalmente programmata.

Popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Eviplera deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Il trattamento con Eviplera ha indotto precocemente un lieve aumento dei livelli sierici medi di creatinina, mantenutosi stabile nel tempo e considerato clinicamente non rilevante (vedere paragrafo 4.8).

Dati limitati ottenuti in studi clinici supportano la somministrazione una volta al giorno di Eviplera in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min). Non sono tuttavia stati valutati i dati di sicurezza a lungo termine per i componenti emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato di Eviplera nei pazienti con compromissione renale lieve. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Eviplera non è raccomandato per i pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). Pazienti con compromissione renale moderata o grave necessitano di una modifica dell’intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, che non si può ottenere con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzione epatica

Sono disponibili informazioni limitate sull’uso di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di grado A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata.Eviplera non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica grave (CPT di grado C). Eviplera, quindi, non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Se la terapia con Eviplera viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e virus dell’epatite B (HBV), questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Eviplera nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Eviplera deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Si raccomanda di inghiottire Eviplera intero con un po’ d’acqua. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata, in quanto ciò potrebbe influenzare l’assorbimento di Eviplera.

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Avvertenze e precauzioni

I pazienti devono essere informati che l’attuale terapia antiretrovirale non cura l’HIV e che, quando si assume Eviplera, permane il rischio di trasmettere l’HIV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o contaminazione con il sangue. Si devono continuare a prendere precauzioni appropriate per impedire la trasmissione dell’HIV.

Fallimento virologico e sviluppo di resistenze

Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a una qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Eviplera deve essere evitato nei pazienti che presentano HIV-1 con la mutazione K65R. L’elenco delle mutazioni associate a rilpivirina presentato nel paragrafo 5.1 ha il solo scopo di guidare l’uso di Eviplera nella popolazione non pretrattata.

In un’analisi raggruppata dell’efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 e C215) a 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carica virale al basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA hanno presentato un maggior rischio di fallimento virologico (17,6% con rilpivirina rispetto a 7,6% con efavirenz) rispetto ai pazienti con una carica virale al basale ≤100.000 copie/ml di HIV-1 RNA (5,9% con rilpivirina rispetto a 2,4% con efavirenz). Il tasso di fallimento virologico nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina alla settimana 48 e alla settimana 96 è stato, rispettivamente, del 9,5% e dell’11,5%, mentre quello del braccio trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%. La differenza tra rilpivirina ed efavirenz nell’incidenza di nuovi fallimenti virologici evidenziata nelle analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 non è stata statisticamente significativa. I pazienti con una carica virale al basale >100.000 copie/ml di HIV-1 RNA che hanno manifestato un fallimento virologico hanno presentato un tasso superiore di resistenza emergente dal trattamento con la classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Ha sviluppato resistenza associata a lamivudina/emtricitabina un numero maggiore di pazienti che hanno presentato fallimento virologico con rilpivirina rispetto a quelli che l’hanno presentato con efavirenz (vedere paragrafo 5.1).

Come con altri medicinali antiretrovirali, a guidare l’uso di Eviplera deve essere l’analisi delle resistenze (vedere paragrafo 5.1).

Effetti cardiovascolari

A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), rilpivirina è stata associata a un allungamento dell’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG) (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.2). Rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sul QTc. Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con medicinali con un rischio noto di Torsione di Punta.

Co-somministrazione con altri medicinali

Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, rilpivirina cloridrato, tenofovir disoproxil fumarato o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Co-somministrazione di Eviplera e didanosina: a co-somministrazione non è raccomandata, in quanto l’esposizione alla didanosina aumenta in modo significativo in seguito a co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, incrementando il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Compromissione renale

Eviplera non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave necessitano di una modifica dell’intervallo tra le somministrazioni di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, che non può essere ottenuta con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso di Eviplera deve essere evitato in caso di uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l’uso concomitante di Eviplera ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera e la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata ogni quattro settimane durante il primo anno e in seguito ogni tre mesi. Nei pazienti a rischio di compromissione renale, inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali, durante l’assunzione di adefovir dipivoxil, si deve effettuare un monitoraggio più frequente della funzione renale.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/min in ciascun paziente che assume Eviplera, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Eviplera è un farmaco di associazione e l’intervallo tra le dosi dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Eviplera deve essere interrotto in pazienti con clearance della creatinina confermata inferiore a 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Quando è indicata la sospensione del trattamento con uno dei componenti di Eviplera o quando è necessaria una modifica della dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato.

Effetti a livello osseo

Un sottostudio condotto mediante assorbimetria a raggi x a doppia energia (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) ha valutato l’effetto di rilpivirina rispetto al controllo, globale e secondo il regime di base, sulle variazioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e del contenuto minerale osseo (bone mineral content, BMC) dell’organismo intero alla settimana 48 e alla settimana 96. I sottostudi DEXA hanno dimostrato che le riduzioni lievi, ma statisticamente significative, di BMD e BMC dell’organismo intero rispetto al basale sono state simili per rilpivirina e per il controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Non vi sono state differenze nella variazione rispetto al basale di BMD e BMC dell’organismo intero per rilpivirina rispetto al controllo nella popolazione globale e nei pazienti trattati con un regime di base comprendente tenofovir disoproxil fumarato.

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in associazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti mai trattati in precedenza con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della BMD nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Pazienti con HIV co-infetti con virus dell’epatite B o C

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.

La sicurezza e l’efficacia di Eviplera non sono state stabilite per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Eviplera devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Malattia epatica

La sicurezza e l’efficacia di Eviplera non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, per cui l’effetto di un’eventuale compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di rilpivirina cloridrato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (CPT di grado A o B). Rilpivirina cloridrato non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (CPT di grado C). La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per questi pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

È improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Eviplera nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Eviplera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (CPT di grado B) e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (CPT di grado C).

Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve interrompere o sospendere il trattamento.

Acidosi lattica

È stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi (iperlactatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o più profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlactatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa l’assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool). I pazienti co-infetti da epatite C e trattati con alfa-interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio.

I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si devono effettuare le misurazioni dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlactatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Anziani

Eviplera non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. Negli anziani la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento negli anziani con Eviplera deve essere somministrato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Eccipienti

Eviplera contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Eviplera contiene un colorante chiamato lacca alluminio giallo arancio (E110), che può causare reazioni allergiche in determinate persone.

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Interazioni

Non sono stati effettuatii studi di interazione tra farmaci con Eviplera. Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Eviplera. Sono stati effettuati studi di interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

Rilpivirina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A. I medicinali che inducono o inibiscono CYP3A possono quindi influenzare la clearance di rilpivirina (vedere paragrafo 5.2).

Terapie concomitanti controindicate

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera e di medicinali che inducono CYP3A determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell’efficacia terapeutica di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con inibitori della pompa protonica determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina a causa dell’aumento del pH gastrico, che potrebbe potenzialmente indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera (vedere paragrafo 4.3).

Terapie concomitanti non raccomandate

In quanto medicinale a combinazione fissa, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil fumarato.

A causa dell’analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Eviplera non deve essere somministrato in concomitanza con adefovir dipivoxil.

Didanosina

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali escreti per via renale

Dal momento che emtricitabina e tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni, la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati.

L’uso di Eviplera deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (chiamata anche aldesleukina).

Altri NNRTI

La co-somministrazione di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandata.

Terapie concomitanti per cui è raccomandata cautela

Inibitori degli enzimi del citocromo P450

È stato osservato che la co-somministrazione di Eviplera con medicinali che inibiscono l’attività degli enzimi CYP3A determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicinali che allungano l’intervallo QT

Eviplera deve essere usato con cautela quando somministrato con un medicinale a rischio noto di Torsione di Punta. Sono disponibili informazioni limitate sulle possibili interazioni farmacodinamiche tra rilpivirina e i medicinali che allungano l’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma. In uno studio su soggetti sani, dosi sovraterapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno dimostrato di allungare l’intervallo QTc dell’ECG (vedere paragrafo 5.1).

Substrati della glicoproteina P

Eviplera deve essere somministrato con cautela quando somministrato con medicinali che sono substrati della glicoproteina P (ad esempio diossina e dabigatran). Rilpivirina inibisce in vitro la glicoproteina P. La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Rilpivirina può inibire la glicoproteina P intestinale e influenzare i medicinali trasportati dalla glicoproteina P nell’intestino, come dabigatran. Ciò può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali.

Rilpivirina inibisce la secrezione attiva di creatinina da parte dei tubuli renali. L’esposizione a metformina può essere incrementata attraverso lo stesso meccanismo. I pazienti devono essere attentamente monitorati all’inizio e al termine della somministrazione concomitante di rilpivirina e metformina.

Altre interazioni

Le interazioni tra i componenti di Eviplera e i medicinali co-somministrati sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”).

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Eviplera e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Eviplera
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI/N[t]RTI)
Didanosina/Emtricitabina Interazione non studiata La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina (400 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Didanosina:
AUC: ↑ 12%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Didanosina/Tenofovir disproxil fumarato La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina, che può incrementare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata a un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.
Inibitori delle proteasi (PI) - Boosterati (con co-somministrazione di ritonavir a basse dosi)
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. L’uso concomitante di Eviplera e PI boosterati con ritonavir causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A)
Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirina Interazione non studiata.
Atazanavir (300 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno) Atazanavir:
AUC: ↓ 25%
Cmax: ↓ 28%
Cmin: ↓ 26%
Tenofovir: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose
AUC: ↑ 37%
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata
Darunavir (800 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↑ 130%
Cmin: ↑ 178%
Cmax: ↑ 79%
Darunavir (300 mg una volta al giorno)/Ritonavir (100 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno) Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Lopinavir (400 mg due volte al giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al giorno)/Rilpivirina¹ (capsula morbida) Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%
Lopinavir (400 mg due volte al giorno)/Ritonavir (100 mg due volte al giorno)/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno) Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%)
Antagonisti del CCR5
Maraviroc/Emtricitabina Interazione non studiata Non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante.
Maraviroc/Rilpivirina Interazione non studiata
Maraviroc (300 mg due volte al giorno)/ Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno) AUC: ↔
Cmax: ↔ Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Raltegravir/ Emtricitabina Interazione non studiata Non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante.
Raltegravir/ Rilpivirina Raltegravir:
AUC: ↑ 9%
Cmin: ↑ 27% Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Cmax: ↑ 10%
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)/ Tenofovir disoproxil fumarato Raltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(meccanismo di interazione sconosciuto)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%
Altri agenti antivirali
Ribavirina Interazione non studiata con alcun componente di Eviplera Non è prevista alcuna interazione farmacologica clinicamente rilevante.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Telaprevir (750 mg ogni 8 ore)/ Rilpivirina Telaprevir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
AUC: ↓ 5%
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↓ 3%
Rilpivirina:
AUC: ↑ 78%
Cmin: ↑ 93%
Cmax: ↑ 49%
Antimicotici
Ketoconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. L’uso concomitante di Eviplera con i farmaci antimicotici azolici può causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).
Ketoconazolo (400 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Ketoconazolo:
AUC: ↓ 24%
Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔
Fluconazolo² Rilpivirina: A una dose di 25 mg di rilpivirina non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Itraconazolo² AUC: ↑ 49%
Posaconazolo² Cmin: ↑ 76%
Voriconazolo² Cmax: ↑ 30%
Ketoconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Antimicobatterici
Rifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata. Eviplera non deve essere usato in associazione con rifabutina, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera.
Rifabutina (300 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Rifabutina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
25-O-desacetil-rifabutina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↓ 46%
Cmin: ↓ 49%
Cmax: ↓ 35%
Rifabutina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Rifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata. Eviplera non deve essere usato in associazione con rifampicina, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera.
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Rifampicina:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
25-desacetil-rifampicina:
AUC: ↓ 9%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rifapentina² Rilpivirina:
AUC: ↓ 80%
Cmin: ↓ 89%
Cmax: ↓ 69%
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno) Rifampicina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Antibiotici macrolidi
Claritromicina Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera L’associazione di Eviplera con questi antibiotici macrolidi può causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A).
Eritromicina
Troleandomicina
  Ove possibile, si devono prendere in considerazione alternative quali l’azitromicina.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera Eviplera non deve essere usato in associazione con questi anticonvulsivanti, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera.
Oxcarbazepina
Fenobarbital
Fenitoina
GLUCOCORTICOIDI
Desametasone (sistemico, tranne in dose singola) Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera. Eviplera non deve essere usato in associazione con desametasone sistemico (tranne in dose singola), in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni dose-dipendenti significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A). Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera
Devono essere prese in considerazione alternative, specialmente per l’uso a lungo termine.
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo/Emtricitabina Interazione non studiata. Eviplera non deve essere usato in associazione agli inibitori della pompa protonica, in quanto è probabile che la co-somministrazione causi riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell’assorbimento, aumento del pH gastrico). Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Omeprazolo:
AUC: ↓ 14%
Cmin: non determinato
Cmax: ↓ 14%
Lansoprazolo² Rilpivirina:
Rabeprazolo² AUC: ↓ 40%
Pantoprazolo² Cmin: ↓ 33%
Esomeprazolo² Cmax: ↓ 40%
Omeprazolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Famotidina/Emtricitabina Interazione non studiata. L’associazione di Eviplera con gli antagonisti dei recettori H2 deve essere usata con particolare cautela, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell’assorbimento, aumento del pH gastrico). Possono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere somministrati una volta al giorno. Si deve usare uno schema posologico rigido con assunzione degli antagonisti dei recettori H2 almeno 12 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 12 ore prima di rilpivirina)/Rilpivirina¹ Rilpivirina:
AUC: ↓ 9%
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Cimetidina²  
Nizatidina²
Ranitidina²
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 2 ore prima di rilpivirina)/Rilpivirina¹ Rilpivirina:
AUC: ↓ 76%
Cmin: non determinato
Cmax: ↓ 85%
Famotidina (40 mg in dose singola assunta 4 ore dopo rilpivirina)/Rilpivirina¹ Rilpivirina:
AUC: ↑ 13%
Cmin: non determinato
Cmax: ↑ 21%
Famotidina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
ANTIACIDI
Antiacidi (ad es. idrossido di alluminio o di magnesio, carbonato di calcio) Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera L’associazione di Eviplera con gli antiacidi deve essere usata con cautela, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (riduzione dell’assorbimento, aumento del pH gastrico). Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo Eviplera.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/Emtricitabina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando si inizia una co-somministrazione di metadone e Eviplera. Si consiglia però un monitoraggio clinico, in quanto in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con il metadone.
Metadone (60-100 mg una volta al giorno, dose personalizzata)/Rilpivirina R(-) metadone:
AUC: ↓ 16%
Cmin: ↓ 22%
Cmax: ↓ 14%
Rilpivirina:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔* *in base ai dati storici
Metadone/Tenofovir disoproxil fumarato Metadone:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
ANALGESICI
Paracetamolo/Emtricitabina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Paracetamolo (500 mg in dose singola)/Rilpivirina¹ Paracetamolo:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 26%
Cmax: ↔
Paracetamolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo/Noretindrone/ Emtricitabina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etinilestradiolo (0,035 mg una volta al giorno)/Rilpivirina Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↑ 17%
Noretindrone (1 mg una volta al giorno)/Rilpivirina Noretindrone:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Rilpivirina:
AUC: ↔*
Cmin: ↔*
Cmax: ↔*
*in base ai dati storici
Etinilestradiolo/Noretindrone/ Tenofovir disoproxil fumarato Etinilestradiolo:  
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
ANTIARITMICI
Digossina Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Eviplera. Può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina (inibizione della glicoproteina P intestinale).
Si raccomanda di monitorare i livelli di digossina quando associata a Eviplera.
ANTICOAGULANTI
Dabigatran Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Eviplera. L’associazione di Eviplera e di dabigatran deve essere usata con cautela, perché ci si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran (inibizione della glicoproteina P intestinale).
ANTIDIABETICI
Metformina Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Eviplera. L’associazione di Eviplera e metformina può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di metformina (inibizione della secrezione renale attiva di metformina).
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti all’inizio e al termine del trattamento concomitante con metformina.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni/iperico (Hypericum perforatum) Interazione non studiata con nessuno dei componenti di Eviplera. Eviplera non deve essere usato in associazione a prodotti contenenti iperico, in quanto la co-somministrazione può causare riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Ciò può indurre una perdita dell’effetto terapeutico di Eviplera.
INIBITORI DELLA HMG Co-A REDUTTASI
Atorvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Atorvastatina (40 mg una volta al giorno)/Rilpivirina¹ Atorvastatina:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 15%
Cmax: ↑ 35%
Rilpivirina:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↓ 9%
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Sildenafil/Emtricitabina Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose
Sildenafil (50 mg in dose singola)/Rilpivirina¹ Sildenafil:
AUC: ↔
Cmin: non determinato
Cmax: ↔
Vardenafil² Rilpivirina:
Tadalafil² AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Sildenafil/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.

¹ Questo studio di interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata per la valutazione dell’effetto massimo sul medicinale co-somministrato. La raccomandazione sulla dose è applicabile alla dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno

² Sono farmaci appartenenti a classi per cui si possono prevedere interazioni simili.

Studi condotti con altri medicinali

Emtricitabina

In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti isoforme umane del CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Emtricitabina non ha inibito l’enzima responsabile della glucuronidazione.

Non esistono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è co-somministrata con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir.

Tenofovir disoproxil fumarato

La co-somministrazione di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (boosterato con ritonavir), ribavirina o adefovir dipivoxil con tenofovir disoproxil fumarato non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Associazione a dose fissa di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

La co-somministrazione di tacrolimus con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non ha comportato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

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Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a rilpivirina cloridrato ed emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sono state nausea (9%), capogiro (8%), sogni anomali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati complessivi degli studi clinici di fase III C209 [ECHO] e C215 [THRIVE], vedere paragrafo 5.1). Non sono stati identificati nuovi termini di reazioni avverse tra la settimana 48 e la settimana 96. In questi studi, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Eviplera (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica, grave epatomegalia con steatosi e lipodistrofia sono associati a tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Eviplera, sono di seguito elencate nella Tabella 2, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di Eviplera sulla base degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing

Frequenza Emtricitabina Rilpivirina cloridrato Tenofovir disoproxil fumarato
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: neutropenia riduzione della conta leucocitaria, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta piastrinica  
Non comune: anemia³    
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazione allergica    
Non comune:   sindrome da riattivazione immunitaria  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:   aumento del colesterolo totale (a digiuno), aumento del colesterolo LDL (a digiuno) ipofosfatemia¹
Comune: iperglicemia, ipertrigliceridemia riduzione dell’appetito, aumento dei trigliceridi (a digiuno)  
Non comune:     ipocaliemia¹
Raro:     acidosi lattica²
Disturbi psichiatrici
Molto comune:   insonnia  
Comune: insonnia, sogni anormali depressione, sogni anormali, disturbi del sonno, umore depresso  
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea cefalea, capogiri capogiri
Comune: capogiri sonnolenza cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea, nausea nausea, aumento dell’amilasi pancreatica diarrea, vomito, nausea
Comune: aumento dell’amilasi incluso aumento dell’amilasi pancreatica, aumento della lipasi sierica, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, vomito, aumento della lipasi, disagio addominale, secchezza delle fauci dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune:     pancreatite²
Patologie epatobiliari
Molto comune:   aumento delle transaminasi (AST e/o ALT)  
Comune: aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) sierica e/o aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica, iperbilirubinemia aumento della bilirubina aumento delle transaminasi (AST e/o ALT)
Raro:     steatosi epatica², epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:     eruzione cutanea
Comune: eruzione vescicolobollosa, eruzione pustolosa, eruzione maculopapulare, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore cutaneo (aumento della pigmentazione)³ eruzione cutanea  
Non comune: angioedema4    
Raro:     angioedema4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del sistema connettivo
Molto comune: aumento della creatina chinasi    
Non comune:     rabdomiolisi¹, debolezza muscolare¹
Raro:     osteomalacia (manifestata come dolore osseo, conduce raramente a fratture)¹,4, miopatia¹
Patologie renali e urinarie
Non comune:     aumento della creatinina, proteinuria
Raro:     insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogeno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:     astenia
Comune: dolore, astenia affaticamento  

¹ Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

² Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.

³ Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil fumarato, negli studi clinici randomizzati, controllati o nei programmi di accesso allargato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o tenofovir disoproxil fumarato durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, nel braccio trattato con rilpivirina, a 96 settimane, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -7 mg/dl.

I dati raggruppati degli studi di fase III dimostrano anche incrementi della creatinina sierica e riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (estimated glomerular filtration rate, eGFR) nelle 96 settimane di trattamento con rilpivirina. La maggior parte dell’aumento della creatinina e della riduzione dell’eGFR si è verificata entro le prime quattro settimane di trattamento. Dopo 96 settimane di trattamento con rilpivirina, sono state osservate variazioni medie di 0,1 mg/dl (intervallo -0,3 mg/dl - 0,6 mg/dl) per la creatinina e di -13,3 ml/min/1,73 m² (intervallo: -63,7 ml/min/1,73 m² - 40,1 ml/min/1,73 m²) per l’eGFR. Nei soggetti che hanno iniziato gli studi con compromissione renale lieve o moderata, l’incremento della creatinina sierica osservato è stato simile a quello riscontrato nei soggetti con funzione renale normale. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti, in quanto non rispecchiano una variazione del tasso effettivo di filtrazione glomerulare e nessun soggetto ha interrotto il trattamento a causa di incrementi della creatinina sierica.

Negli studi raggruppati di fase III C209 e C215, alla settimana 96, si è osservata una variazione media dal basale del cortisolo basale di -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l nel braccio trattato con rilpivirina e di -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l nel braccio trattato con efavirenz. Alla settimana 96, la variazione media dal basale dei livelli di cortisolo stimolato da ACTH era inferiore nel braccio trattato con rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) rispetto a quello trattato con efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). I valori medi del cortisolo basale e stimolato da ACTH alla settimana 96 nel braccio trattato con rilpivirina erano all’interno dell’intervallo normale. Queste variazioni dei parametri surrenali di sicurezza non erano clinicamente rilevanti. Non sono stati osservati segni o sintomi clinici che suggerissero una disfunzione del surrene o delle gonadi negli adulti.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Compromissione renale

Poiché Eviplera può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza).

Interazioni con didanosina

La co-somministrazione di Eviplera e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Lipidi, lipodistrofia e alterazioni metaboliche

La CART è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

La CART è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Acidosi lattica e epatomegalia grave con steatosi

È stata riferita acidosi lattica, solitamente associata con steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici. In caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi lattica/metabolica, epatomegalia progressiva, o livelli di transaminasi rapidamente aumentati, il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Eviplera non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani

Eviplera non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, pertanto Eviplera deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con compromissione renale

Dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale trattati con Eviplera (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti HIV/HBV o HCV

Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti infetti da HIV con co-infezione da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne

L’uso di Eviplera deve essere accompagnato dall’uso di contraccettivi efficaci (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati clinici relativi all’uso di Eviplera in donne in gravidanza. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte), tuttavia, indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) con i componenti di Eviplera. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un passaggio limitato di rilpivirina attraverso la placenta. Non è noto se nelle donne in gravidanza si verifichi un trasferimento placentare di rilpivirina. In ratti e conigli non si è verificato alcun effetto teratogeno associato a rilpivirina.

Eviplera non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia evidentemente necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Non è noto se rilpivirina sia escreta nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tutti i componenti di Eviplera su neonati/lattanti. Pertanto Eviplera non deve essere usato durante l’allattamento.

Per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, in nessuna circostanza.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Eviplera sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina, rilpivirina cloridrato o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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