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ALTRI ANTINEOPLASTICI

ZELBORAF

56CPR RIV 240MG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

ZELBORAF*56CPR RIV 240MG

Principio attivo

VEMURAFENIB

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

3425.81


Codice ATC livello 5:
L01XE15

Codice AIC:
41863010


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Vemurafenib è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione del BRAF V600 (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 240 mg di vemurafenib (in forma di co–precipitato di vemurafenib e ipromellosa acetato succinato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo

Croscarmellosa sodica

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Idrossipropilcellulosa

Film di rivestimento

Polivinile alcool

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

Ferro ossido rosso (E172)

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Posologia

Il trattamento con vemurafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell’uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con vemurafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di vemurafenib è di 960 mg (4 compresse da 240 mg) due volte al giorno (equivalente a un dosaggio giornaliero complessivo di 1.920 mg). Vemurafenib può essere assunto durante o lontano dai pasti, tuttavia deve essere evitata una costante assunzione di entrambe le dosi giornaliere a stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).

Durata del trattamento

Il trattamento con vemurafenib deve protrarsi fino alla progressione della patologia o allo sviluppo di un livello inaccettabile di tossicità (vedere la tabella 1 e 2 sottostanti).

Dimenticanza di dosi

Qualora venga dimenticata una dose, è possibile assumerla fino a 4 ore prima della dose successiva, al fine di mantenere il regime di due volte al giorno. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente.

Vomito

In caso di vomito, dopo la somministrazione di vemurafenib, il paziente non deve assumere una dose supplementare del medicinale e il trattamento deve essere continuato come al solito.

Correzioni della posologia

È possibile che la gestione di reazioni avverse da farmaco o il prolungamento dell’intervallo QTc richiedano una riduzione della dose, l’interruzione temporanea e/o la cessazione del trattamento (vedere tabella 1 e 2). Non sono raccomandate correzioni della posologia che comportino una dose inferiore a 480 mg due volte al giorno.

Qualora il paziente sviluppi un carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), si raccomanda di continuare il trattamento senza modificare la dose di vemurafenib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Tabella 1: Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi evento avverso

Grado (CTC–AE) (a) Modifica della dose raccomandata
Grado 1 o Grado 2 (tollerabile) Mantenere vemurafenib a una dose di 960 mg due volte al giorno.
Grado 2 (intollerabile) o Grado 3  
1amanifestazione di qualsiasi evento avverso di grado 2 o 3 Interrompere il trattamento fino al grado 0–1. Riprendere alla dose di 720 mg due volte al giorno (o 480 mg due volte al giorno se la dose è già stata diminuita).
2a manifestazione di qualsiasi evento avverso di grado 2 o 3 o persistenza dopo l’interruzione del trattamento Interrompere il trattamento fino al grado 0–1. Riprendere alla dose di 480 mg due volte al giorno (o interrompere definitivamente se la dose è già stata diminuita a 480 mg due volte al giorno).
3amanifestazione di qualsiasi evento avverso di grado 2 o 3 o persistenza dopo la 2ariduzione della dose Sospendere definitivamente.
Grado 4  
1amanifestazione di qualsiasi evento avverso di grado 4 Sospendere definitivamente o interrompere il trattamento con vemurafenib fino al grado 0–1. Riprendere alla dose di 480 mg due volte al giorno (o interrompere definitivamente se la dose è già stata diminuita a 480 mg due volte al giorno).
2amanifestazione di qualsiasi evento avverso di grado 4 o persistenza di qualsiasi evento avverso di grado 4 dopo la 1ariduzione della dose Sospendere definitivamente.

(a) L’intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi v4.0 (CTC–AE).

Un prolungamento dell’intervallo QT dipendente dall’esposizione è stato osservato in uno studio non controllato, in aperto di fase II in pazienti che avevano già ricevuto trattamenti per il melanoma metastatico. È possibile che la gestione del prolungamento dell’intervallo QTc richieda misure di monitoraggio specifiche (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 2: Schema di modifica della dose in base al prolungamento dell’intervallo QT

Valore QTc Modifica della dose raccomandata
QTc>500 ms al basale Trattamento non raccomandato.
L’aumento del QTc soddisfa sia valori > 500 ms che variazione >60 ms rispetto ai valori pre–trattamento Sospendere definitivamente.
1amanifestazione del QTc >500 ms durante il trattamento e variazione rispetto al valore pre–trattamento che rimane <60 ms Interrompere temporaneamente il trattamento fino a quando il QTc scende al di sotto di 500 ms. Vedere le misure di monitoraggio nel paragrafo 4.4. Riprendere alla dose di 720 mg due volte al giorno (o 480 mg due volte al giorno se la dose è già stata diminuita).
2amanifestazione del QTc >500 ms durante il trattamento e variazione rispetto al valore pre–trattamento che rimane <60 ms Interrompere temporaneamente il trattamento fino a quando il QTc scende al di sotto di 500 ms. Vedere le misure di monitoraggio nel paragrafo 4.4. Riprendere alla dose di 480 mg due volte al giorno (o interrompere definitivamente se la dose è già stata diminuita a 480 mg due volte al giorno).
3amanifestazione del QTc >500 ms durante il trattamento e variazione rispetto al valore pre–trattamento che rimane <60 ms Sospendere definitivamente.

Popolazioni particolari

Anziani

Non è richiesta alcuna correzione speciale della dose in pazienti di età > 65 anni.

Compromissione della funzionalità renale

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non è possibile escludere il rischio di un’aumentata esposizione nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Dal momento che vemurafenib viene eliminato a livello epatico, è possibile che i pazienti con compromissione da moderata a grave della funzionalità epatica possano avere un’aumentata esposizione e pertanto devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di vemurafenib nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non è ancora stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti non caucasici

La sicurezza e l’efficacia di vemurafenib non sono state stabilite in pazienti non caucasici. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse di vemurafenib devono essere inghiottite intere con acqua. Le compresse di vemurafenib non devono essere masticate o schiacciate.

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Avvertenze e precauzioni

Prima di iniziare la terapia con vemurafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato. L’efficacia e la sicurezza di vemurafenib in pazienti con tumori che esprimono mutazioni rare del BRAF diverse da V600E e V600K non sono state dimostrate in modo convincente (vedere paragrafo 5.1). Vemurafenib non deve essere usato in pazienti con melanomi maligni con mutazione BRAF wild–type.

Reazione di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità serie associate a vemurafenib, compresa l’anafilassi (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Tra le reazioni di ipersensibilità gravi ci possono essere sindrome di Stevens–Johnson, rush generalizzato, eritema o ipotensione. In pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità gravi, occorre sospendere definitivamente il trattamento con vemurafenib.

Reazioni dermatologiche

Nei pazienti trattati con vemurafenib sono state riferite reazioni dermatologiche gravi, tra cui rari casi di sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica nello studio clinico registrativo. Nei pazienti che manifestano una reazione dermatologica grave, occorre sospendere definitivamente il trattamento con vemurafenib.

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT dipendente dall’esposizione è stato osservato in uno studio non controllato, in aperto di fase II in pazienti che avevano già ricevuto trattamenti per il melanoma metastatico (vedere paragrafo 4.8). Il prolungamento dell’intervallo QT può tradursi in un aumento del rischio di aritmie ventricolari, compresa la torsione di punta. Il trattamento con vemurafenib non è raccomandato in pazienti con anomalie degli elettroliti (compreso il magnesio) non correggibili, sindrome del QT lungo, oppure che stanno assumendo medicinali che notoriamente allungano l’intervallo QT.

Si deve monitorare l’elettrocardiogramma (ECG) e gli elettroliti (compreso il magnesio) in tutti i pazienti prima del trattamento con vemurafenib, dopo un mese di trattamento e dopo la correzione della dose.

In particolare si raccomanda un ulteriore monitoraggio di pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave con cadenza mensile durante i primi 3 mesi di trattamento, successivamente ogni 3 mesi o con frequenza maggiore se dettato da necessità cliniche. Non si raccomanda di iniziare un trattamento con vemurafenib in pazienti con QTc>500 millisecondi (ms). Se durante il trattamento il QTc supera 500 ms, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con vemurafenib, correggere le anomalie degli elettroliti (compreso il magnesio) e controllare i fattori di rischio cardiaci per il prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie). Il trattamento deve essere ripreso una volta che il QTc sarà sceso al di sotto di 500 ms e a una dose inferiore, come descritto nella Tabella 2. Si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione di vemurafenib nel caso in cui l’aumento del tratto QTc risulti sia >500 ms che >60 ms rispetto ai valori pre–trattamento.

Reazioni oftalmologiche

Sono state riferite reazioni gravi oftalmologiche, comprese uveite, irite e occlusione della vena retinica. Monitorare periodicamente i pazienti per individuare eventuali reazioni oftalmologiche.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Sono stati segnalati casi di cuSCC (compresi quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) in pazienti trattati con vemurafenib (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti prima di iniziare la terapia e di monitorarli secondo routine durante il trattamento. Ogni eventuale lesione cutanea sospetta deve essere asportata, sottoposta a valutazione dermatopatologica e trattata secondo gli standard di assistenza in vigore a livello locale. Il medico che ha effettuato la prescrizione deve esaminare il paziente per cuSCC con cadenza mensile durante il trattamento e fino ai sei mesi successivi alla sospensione della terapia. Nei pazienti che sviluppano cuSCC si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione della dose. Il monitoraggio deve continuare per i 6 mesi successivi all’interruzione di vemurafenib o fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica. I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee.

Carcinoma non cutaneo a cellule squamose (non–cuSCC)

Casi di non–cuSCC sono stati segnalati in studi clinici dove i pazienti sono stati trattati con vemurafenib. I pazienti devono essere sottoposti all’esame della testa e del collo, consistente in almeno un’ispezione visiva della mucosa orale e nella palpazione dei linfonodi prima di cominciare il trattamento e ogni 3 mesi durante il trattamento.

Inoltre, i pazienti devono essere sottoposti a scansione mediante Tomografia Computerizzata (TC) del torace prima del trattamento e ogni 6 mesi durante il trattamento.

Si raccomandano esami anali e pelvici (per le donne) prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato.

Successivamente alla sospensione di vemurafenib, il monitoraggio di non–cuSCC deve continuare per un massimo di 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica. I rilevamenti anomali devono essere gestiti secondo la pratica clinica.

Nuovo melanoma primario

Negli studi clinici, sono stati segnalati melanomi primari nuovi. I casi sono stati gestiti mediante asportazione locale e i pazienti hanno proseguito il trattamento senza correzione della dose. Il monitoraggio delle lesioni cutanee deve essere effettuato come descritto in precedenza per il carcinoma cutaneo a cellule squamose.

Danni epatici

Con vemurafenib possono manifestarsi anomalie dei valori epatici di laboratorio (vedere paragrafo 4.8). Si devono monitorare gli enzimi epatici (transaminasi e fosfatasi alcalina) e la bilirubina prima di cominciare il trattamento e con cadenza mensile durante il trattamento, oppure in accordo alle necessità cliniche. Le anomalie di laboratorio devono essere gestite mediante riduzione della dose, interruzione del trattamento o con la sospensione definitiva del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica dovuta a metastasi epatiche senza iperbilirubinemia possono essere monitorati secondo le raccomandazioni generali. Sono disponibili solo dati molto limitati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave possono incorrere in un’aumentata esposizione (vedere paragrafo 5.2). Pertanto è necessario un attento monitoraggio, in particolare dopo le prime settimane di trattamento perché si potrebbe verificare un accumulo nel corso di un periodo di tempo prolungato (diverse settimane). Si raccomanda inoltre il monitoraggio con ECG a cadenza mensile durante i primi tre mesi.

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2). Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale, che devono essere monitorati attentamente.

Fotosensibilità

È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato vemurafenib negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). A tutti i pazienti deve essere consigliato di evitare l’esposizione al sole durante la terapia con vemurafenib. Durante la terapia con il medicinale, ai pazienti deve essere consigliato di indossare indumenti protettivi e di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A (UVA)/ultravioletti B (UVB) e burro di cacao per le labbra (fattore di protezione ≥ 30) quando si trovano all’aperto, per proteggersi dalle scottature solari.

Per fotosensibilità di grado 2 (intollerabile) o maggiore, si consiglia di apportare modifiche alla dose (vedere paragrafo 4.2).

Effetti di vemurafenib su altri medicinali

Vemurafenib può aumentare l’esposizione plasmatica di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP1A2 e diminuire l’esposizione plasmatica di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP3A4, compresi i contraccettivi orali. Per i medicinali prevalentemente metabolizzati mediante CYP1A2 o CYP3A4 si devono considerare correzioni della dose sulla base delle loro finestre terapeutiche prima di trattare in concomitanza con vemurafenib (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Fare attenzione e considerare l’ipotesi di effettuare un ulteriore monitoraggio INR (rapporto internazionale normalizzato) quando si usa vemurafenib in concomitanza con warfarin.

Effetti di altri medicinali su vemurafenib

La farmacocinetica di vemurafenib potrebbe subire l’influenza di medicinali che inibiscono o influenzano P–gp (ad esempio verapamil, claritromicina, ciclosporina, ritonavir, chinidina, dronedarone, amiodarone, itraconazolo, ranolazina) (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di potenti induttori di P–gp, glucuronidazione o CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni [ipericina]) deve essere evitata ove possibile (vedere paragrafo 4.5). Si deve considerare un trattamento alternativo provvisto di minore potenziale di induzione per mantenere l’efficacia di vemurafenib.

Somministrazione concomitante con ipilimumab

In uno studio di Fase I è stato riportato l’aumento asintomatico di grado 3 delle transaminasi (ALT/AST >5x ULN) e della bilirubina (bilirubina totale >3x ULN) a seguito della somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID or 720 mg BID). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

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Interazioni

Effetti di vemurafenib sui substrati del CYP

Si è osservata inibizione del CYP1A2 quando è stata co–somministrata una dose singola di caffeina dopo dosi ripetute di vemurafenib per 15 giorni. Ciò si è tradotto in un aumento medio di 2,5 volte (massimo fino a 10 volte) nell’esposizione plasmatica alla caffeina in seguito a trattamento con vemurafenib. È possibile che vemurafenib aumenti l’esposizione plasmatica di sostanze metabolizzate prevalentemente da CYP1A2, quindi si devono considerare correzioni della dose.

Si è osservata un’induzione del CYP3A4 in seguito a co–somministrazione di una dose singola di midazolam dopo dosi ripetute di vemurafenib per 15 giorni. Ciò si è tradotto in una diminuzione media del 32% (massimo fino all’80%) nell’esposizione plasmatica al midazolam in seguito a trattamento con vemurafenib. È possibile che vemurafenib diminuisca l’esposizione plasmatica di sostanze metabolizzate prevalentemente da CYP3A4. Su questa base, l’efficacia delle pillole contraccettive metabolizzate da CYP3A4 usate in concomitanza con vemurafenib potrebbe risultare ridotta. Per i substrati del CYP3A4 con finestre terapeutiche strette si devono considerare correzioni della dose (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

A una concentrazione di vemurafenib di 10 mcM si è osservata in vitro una lieve induzione del CYP2B6 causata dal medicinale. Al momento non è noto se vemurafenib a un livello plasmatico di 100 mcM osservato in pazienti allo stato stazionario (approssimativamente 50 mcg/ml) possa diminuire le concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP2B6 somministrati in concomitanza, ad esempio il bupropione.

Quando è stata co–somministrata una dose singola di warfarin dopo dosi ripetute di vemurafenib per 15 giorni, alcuni pazienti hanno mostrato un aumento dell’esposizione di warfarin (media 20%) (vedere paragrafo 4.4). Occorre fare attenzione nella somministrazione concomitante di vemurafenib e warfarin (CYP2C9) in pazienti con melanoma.

Vemurafenib inibisce CYP2C8 in vitro. La rilevanza in vivo di questo dato non è nota, ma non si può escludere il rischio di un effetto clinicamente rilevante in caso di somministrazione concomitante dei substrati di CYP2C8.

In considerazione della lunga emivita di vemurafenib, l’effetto inibitorio completo di vemurafenib su un medicinale concomitante potrebbe non essere osservato prima di 8 giorni di trattamento con vemurafenib.

Al termine del trattamento con vemurafenib, potrebbe essere necessario un periodo di washout di 8 giorni per evitare interazioni con un trattamento successivo.

Effetti di vemurafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze

Studi in vitro hanno dimostrato che vemurafenib è un inibitore dei trasportatori di efflusso (P–gp) e BCRP. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Non si può escludere che vemurafenib possa aumentare l’esposizione di altri medicinali trasportati da P–gp (ad esempio aliskiren, colchicina, digossina, everolimus, fexofenadina) o dal BCRP (ad esempio metotrexate, mitoxantrone, rosuvastatina).

Molti medicinali antitumorali sono substrati del P–gp e/o BCRP e pertanto esiste un rischio teorico di interazione con vemurafenib.

Al momento i possibili effetti di vemurafenib su altri trasportatori non sono noti.

Effetti dei medicinali concomitanti su vemurafenib

Studi in vitro indicano che il metabolismo del CYP3A4 e la glucuronidazione sono responsabili del metabolismo di vemurafenib. L’escrezione biliare sembra essere un’altra via importante di eliminazione. Non sono disponibili dati clinici che dimostrino l’effetto dell’attività di forti induttori o inibitori del CYP3A4 e/o delle proteine di trasporto sull’esposizione di vemurafenib. Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela in associazione con potenti inibitori del CYP3A4, della glucuronidazione e/o delle proteine di trasporto (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, atazanavir).

La somministrazione concomitante di potenti induttori di P–gp, glucuronidazione e/o CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni [hypericum perforatum]) può portare a un’esposizione subottimale a vemurafenib, pertanto deve essere evitata.

Studi in vitro hanno dimostrato che vemurafenib è un substrato dei trasportatori di efflusso, P–gp e BCRP. Gli effetti degli induttori e degli inibitori di P–gp e BCRP sull’esposizione a vemurafenib non sono noti. Non è possibile escludere che la farmacocinetica di vemurafenib possa subire l’influenza di medicinali che inibiscono o influenzano P–gp (ad esempio verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo) o BCRP (ad esempio ciclosporina, gefitinib).

Al momento non è noto se vemurafenib sia anche un substrato di altre proteine di trasporto.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse da farmaco più comuni (ADR) (> 30%) segnalate con vemurafenib comprendono artralgia, affaticamento, rush, reazione di fotosensibilità, nausea, alopecia e prurito. CuSCC è stato segnalato molto comunemente ed è stato trattato più comunemente mediante asportazione locale.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le ADR che sono state segnalate in pazienti con melanoma sono elencate qui di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi, la frequenza e il grado di gravità MedDRA. Per la classificazione della frequenza ci si è avvalsi della seguente convenzione:

Molto comune ≥ 1/10

Comune da ≥ 1/100 a < 1/10

Non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Nel presente paragrafo, le ADR si basano sui risultati ottenuti in 468 pazienti trattati in uno studio in aperto randomizzato di fase III in pazienti adulti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 inoperabile o in stadio IV, nonché di uno studio a singolo braccio in fase II in pazienti con melanoma positivo alla mutazione del BRAF V600 in stadio IV nei quali in precedenza almeno una terapia sistemica non aveva avuto buon esito (vedere paragrafo 5.1). In aggiunta sono riportate le ADR derivanti da safety reports nell’ambito di tutti gli studi clinici. Tutti i termini compresi si basano sulla percentuale più elevata osservata tra gli studi clinici di fase II e di fase III. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le ADR vengono presentate in ordine di gravità decrescente e sono state segnalate usando NCI–CTCAE v 4.0 (criteri comuni di tossicità) per la valutazione della tossicità.

Tabella 3: ADR che si sono manifestate in pazienti trattati con vemurafenib nello studio di fase II o di fase III e eventi* riportati nei safety reports nell’ambito di tutti gli studi clinici

Classificazione sistemica organica Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni   Follicolite non–cuSCC*+
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Carcinoma della cute a cellule squamose (c), cheratosi seborroica, papilloma cutaneo Carcinoma a cellule basali, nuovo melanoma primitivo+  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito    
Patologie del sistema nervoso Cefalea, disgeusia Paralisi del settimo nervo, capogiri Neuropatia periferica
Patologie dell’occhio   Uveite Occlusione della vena retinica
Patologie vascolari     Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse    
Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, costipazione    
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazione di fotosensibilità, cheratosi attinica, rush, eruzione maculo–papulare, eruzione papulare, prurito, ipercheratosi, eritema, alopecia, secchezza della cute, scottatura solare Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare, eritema nodoso, cheratosi pilare Necrolisi epidermica tossica (d), sindrome di Stevens–Johnson (e)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, mal di schiena Artrite  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, piressia, edema periferico, astenia    
Esami diagnostici Aumento di GGT (b) Aumento di ALT (b), aumento della fosfatasi alcalina (b), aumento della bilirubina (b), calo ponderale, prolungamento del QT Aumento di AST (b)

* Eventi riportati nei safety reports nell’ambito di tutti gli studi clinici

+E’ ragionevole ipotizzare una relazione di causalità tra il medicinale e l’evento avverso

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumento degli enzimi epatici(b)

Le alterazioni enzimatiche epatiche rilevate nello studio clinico di fase III vengono riportate di seguito come percentuale di pazienti che hanno avuto un incremento degli enzimi epatici fino al grado 3 o 4 rispetto al valore basale:

Molto comune: GGT

Comune: ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina

Non comune: AST

Non sono stati registrati aumenti di ALT, fosfatasi alcalina o bilirubina al grado 4.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (c) (cuSCC)

In pazienti trattati con vemurafenib sono stati segnalati casi di cuSCC. L’incidenza di cuSCC in pazienti trattati con vemurafenib all’interno di studi clinici è stata di circa il 20%. La maggioranza delle lesioni asportate esaminate da un laboratorio dermopatologico centrale indipendente è stata classificata come SCC–sottotipo cheratoacantoma o con elementi misti–cheratoacantoma (52%). La maggior parte delle lesioni classificate come "altra" (43%) erano lesioni cutanee benigne (ad esempio verruca volgare, cheratosi attinica, cheratosi benigna, cisti/cisti benigna). Normalmente il cuSCC aveva luogo in una fase precoce del trattamento, con un tempo mediano alla prima insorgenza di 7 o 8 settimane. Dei pazienti che hanno sviluppato cuSCC, circa il 33% ha sviluppato >1 manifestazione con un tempo mediano tra le manifestazioni pari a 6 settimane. Di norma i casi di cuSCC sono stati gestiti mediante semplice asportazione e generalmente i pazienti continuavano il trattamento senza modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Carcinoma non cutaneo a cellule squamose (non–cuSCC)

Sono stati segnalati casi di non–cuSCC in pazienti in trattamento con vemurafenib mentre erano arruolati negli studi clinici. Il monitoraggio di non–cuSCC deve essere effettuato come riportato nel paragrafo 4.4.

Nuovo melanoma primario

Negli studi clinici, sono stati segnalati melanomi primari nuovi. Questi casi sono stati gestiti mediante asportazione ed i pazienti hanno proseguito il trattamento senza correzione della dose. Il monitoraggio delle lesioni cutanee deve avvenire come definito al paragrafo 4.4.

Reazioni di ipersensibilità (d)

Sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, compresa l’anafilassi, in associazione a vemurafenib. Tra le reazioni di ipersensibilità serie ci possono essere sindrome di Stevens–Johnson, rush generalizzato, eritema o ipotensione. In pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità gravi, occorre interrompere definitivamente il trattamento con vemurafenib (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni dermatologiche (e)

Nei pazienti trattati con vemurafenib sono state riferite reazioni dermatologiche gravi, tra cui rari casi di sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica nello studio clinico registrativo. Nei pazienti che manifestano una reazione dermatologica grave, occorre sospendere definitivamente il trattamento con vemurafenib.

Prolungamento dell’intervallo QT

L’analisi dei dati ECG centralizzati provenienti da un sotto–studio QT di fase II non controllato in aperto su 132 pazienti a cui era stata somministrata una dose di vemurafenib di 960 mg due volte al giorno (NP22657) ha evidenziato un prolungamento del QTc dipendente dall’esposizione. L’effetto QTc medio è rimasto stabile tra 12 e 15 ms oltre il primo mese di trattamento, con il maggiore prolungamento medio del QTc (15,1 ms; IC superiore 95%: 17,7 ms) osservato entro i primi 6 mesi (n=90 pazienti). Due pazienti (1,5%) hanno sviluppato valori assoluti di QTc emergenti col trattamento >500 ms (CTC Grado 3) e solo un paziente (0,8%) ha mostrato un cambiamento di QTc dai valori basali di >60 ms (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Anziani

Nello studio di fase III, novantaquattro (28%) dei 336 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico trattati con vemurafenib avevano ≥ 65 anni. Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) c’è una probabilità maggiore che si verifichino reazioni avverse, compresi cuSCC, diminuzione dell’appetito e disturbi cardiaci.

Genere

Durante gli studi clinici con vemurafenib, le reazioni avverse di grado 3, segnalate più frequentemente in pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile, sono state rush, artralgia e fotosensibilità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il trattamento.

È possibile che vemurafenib provochi una diminuzione dell’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non esistono dati sull’utilizzo di vemurafenib in donne in gravidanza.

Vemurafenib non ha dimostrato alcuna teratogenicità in embrioni/feti di ratto o coniglio (vedere paragrafo 5.3). In studi sugli animali è stato osservato che vemurafenib attraversa la placenta. Vemurafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la madre superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se vemurafenib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con vemurafenib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici con vemurafenib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità. Tuttavia, in studi di tossicità a dose ripetuta condotti su ratti e cani, non sono stati rilevati risultati istopatologici sugli organi riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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