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SODIO LEVOFOLINATO ME

FL 4ML

MEDAC PHARMA Srl

Descrizione prodotto

SODIO LEVOFOLINATO ME*FL 4ML

Principio attivo

DISODIO LEVOFOLINATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

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Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

26.73


Codice ATC livello 5:
V03AF10

Codice AIC:
42013021


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Nessun uso veterinario


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Indicazioni terapeutiche

Il disodio levofolinato è indicato

– per ridurre la tossicità e neutralizzare l’azione degli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato nella terapia citotossica e nel sovradosaggio negli adulti e nei bambini;

– in associazione con 5–fluorouracile nella terapia citotossica.

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Composizione

Ogni ml di soluzione contiene 54,65 mg di disodio levofolinato equivalenti a 50 mg di acido levofolinico.

Ogni flaconcino da 1 ml contiene 54,65 mg di disodio levofolinato equivalenti a 50 mg di acido levofolinico.

Ogni flaconcino da 4 ml contiene 218,6 mg di disodio levofolinato equivalenti a 200 mg di acido levofolinico.

Ogni flaconcino da 9 ml contiene 491,85 mg di disodio levofolinato equivalenti a 450 mg di acido levofolinico.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH)

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

Ipersensibilità nota al disodio levofolinato o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Il disodio levofolinato non è adatto al trattamento dell’anemia perniciosa o di altre anemie da deficit di vitamina B12. È possibile che si verifichino delle remissioni ematologiche ma non si modifica la progressione delle manifestazioni neurologiche.

L’associazione di disodio levofolinato e fluorouracile non è indicata:

– in presenza di controindicazioni esistenti al fluorouracile

– in caso di diarrea grave.

Non si deve iniziare o proseguire la terapia con disodio levofolinato in associazione al fluorouracile nei pazienti che presentano sintomi di tossicità gastrointestinale di qualsiasi livello di gravità fino alla totale risoluzione di detti sintomi. È necessario effettuare un monitoraggio particolarmente attento dei pazienti con diarrea fino alla risoluzione del sintomo, per il rischio di un rapido peggioramento clinico che può portare alla morte (vedere anche i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Per quanto riguarda l’impiego del disodio levofolinato con metotrexato o 5–fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6, "Gravidanza e allattamento" e i riassunti delle caratteristiche del prodotto per i medicinali che contengono metotrexato e 5–fluorouracile.

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Posologia

Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione si somministra per via endovenosa: per iniezione in forma non diluita, oppure per infusione dopo diluizione (per la diluizione vedere paragrafo 6.6). Il disodio levofolinato non deve essere somministrato per via intratecale.

Disodio levofolinato in associazione con 5–fluorouracile nella terapia citotossica

L’uso del disodio levofolinato in associazione con il fluorouracile è riservato a medici esperti nell’associazione dei folinati con 5–fluorouracile nella terapia citotossica.

Vengono impiegati diversi regimi terapeutici e diversi dosaggi senza avere la prova che un dosaggio sia quello ottimale.

I regimi terapeutici che seguono sono stati utilizzati negli adulti e negli anziani nel trattamento

del carcinoma del colon–retto avanzato o metastatico e vengono forniti come esempi.

Non sono disponibili dati sull’uso di queste associazioni nei bambini.

Regime bimensile: 100 mg/m² di acido levofolinico (= 109,3 mg/m² di disodio levofolinato) per infusione endovenosa nell’arco di 2 ore, seguiti da un bolo di 400 mg/m² di 5–fluorouracile e da un’infusione di 22 ore di 5–fluorouracile (600 mg/m²) per 2 giorni consecutivi, ogni 2 settimane nei giorni 1 e 2.

Regime settimanale: 10 mg/m² di acido levofolinico (= 10,93 mg/m² di disodio levofolinato) per iniezione e.v. in bolo oppure 100–250 mg/m² di acido levofolinico (= 109,30–273,25 mg/m² di disodio levofolinato) per infusione e.v. nell’arco di 2 ore + 500 mg/m² di 5–fluorouracile per iniezione e.v. in bolo a metà o alla fine dell’infusione di disodio levofolinato.

Regime mensile: 10 mg/m² di acido levofolinico (= 10,93 mg/m² di disodio levofolinato) per iniezione e.v. in bolo oppure 100–250 mg/m² di acido levofolinico (= 109,30–273,25 mg/m² di disodio levofolinato) per infusione e.v. nell’arco di 2 ore seguiti immediatamente da 425 o 370 mg/m² di 5–fluorouracile per iniezione e.v. in bolo per 5 giorni consecutivi.

Per la terapia di associazione con 5–fluorouracile, in base alle condizioni del paziente, alla risposta clinica e alla tossicità dose–limitante può essere necessario modificare il dosaggio del 5–fluorouracile e l’intervallo libero dal trattamento, secondo quanto riportato nelle informazioni sul prodotto. Non è necessario ridurre il dosaggio del disodio levofolinato.

Il numero dei cicli da ripetere è a discrezione del medico.

Trattamento di salvataggio con disodio levofolinato nella terapia con metotrexato.

Il regime posologico del salvataggio con disodio levofolinato dipende strettamente dalla posologia e dal metodo di somministrazione a dose intermedia o elevata del metotrexato, per cui sarà il protocollo di somministrazione di quest’ultimo a stabilire il regime posologico del salvataggio con disodio levofolinato. Per la posologia e il metodo di somministrazione del disodio levofolinato è quindi consigliabile fare riferimento al protocollo utilizzato per il metotrexato, a dose intermedia o elevata.

Le linee guida riportate qui sotto possono fornire esempi di regimi utilizzati negli adulti, negli anziani e nei bambini:

Nei pazienti con sindromi da malassorbimento o con altri disturbi gastrointestinali che non garantiscono l’assorbimento enterale, il salvataggio con disodio levofolinato deve essere effettuato con la somministrazione parenterale.

Dosaggi superiori a 12,5–25 mg devono essere somministrate per via parenterale a causa della saturazione dell’assorbimento enterale del disodio levofolinato.

Il salvataggio con disodio levofolinato è necessario quando si somministra il metotrexato a dosi superiori a 500 mg/m² di superficie corporea e deve essere preso in considerazione con dosi di 100 mg – 500 mg/m² di superficie corporea.

Il dosaggio e la durata del salvataggio con disodio levofolinato dipendono principalmente dal tipo e dal dosaggio della terapia con metotrexato, dall’insorgenza dei sintomi di tossicità e dalle capacità individuali di escrezione del metotrexato. In linea di massima la prima somministrazione di acido levofolinico consiste in 7,5 mg (3–6 mg/m²) da effettuarsi entro 12 o al massimo 24 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato. La stessa dose viene somministrata ogni 6 ore per un periodo di 72 ore. Dopo diverse somministrazioni parenterali si può passare al trattamento con la formulazione orale.

Oltre alla somministrazione di acido levofolinico è importante prendere provvedimenti atti a garantire una rapida escrezione del metotrexato, come per esempio:

a. L’alcalinizzazione delle urine per innalzare il pH urinario oltre 7,0 prima dell’infusione del metotrexato, in modo da aumentare la solubilità del farmaco e dei suoi metaboliti.

b. Il mantenimento di un’escrezione urinaria di 1800–2000 cc/m²/24 ore aumentando l’apporto di liquidi per via orale o endovenosa al 2°, 3° e 4° giorno dopo la terapia con metotrexato.

c. La misurazione della concentrazione plasmatica di metotrexato, azotemia e creatinina al 2°, 3° e 4° giorno.

È necessario ripetere tali misurazioni fino a quando il livello plasmatico del metotrexato non risulti inferiore a 10–7 molare (0,1 mcM).

In alcuni pazienti si può osservare un ritardo nell’escrezione del metotrexato che può essere dovuta ad accumulo nel terzo spazio, come accade per esempio nell’ascite o nelle effusioni pleuriche, a insufficienza renale o a idratazione insufficiente. In tali circostanze potrebbero essere indicate dosi più elevate di acido levofolinico o una somministrazione più prolungata. I pazienti nei quali si osserva un ritardo dell’eliminazione iniziale del metotrexato possono sviluppare un’insufficienza renale reversibile.

Quarantotto ore dopo l’inizio dell’infusione del metotrexato se ne deve misurare il livello residuo. Se questo è > 0,5 mcmol/l, i dosaggi del disodio levofolinato devono essere adattati in base alla seguente tabella:

Livello ematico residuo del metotrexato 48 ore dopo l’inizio della somministrazione dello stesso: Ulteriore acido levofolinico da somministrare ogni 6 ore per 48 ore o fino a quando i livelli di metotrexato non scendono al di sotto di 0,05 mcmol/l:
≥ 0,5 mcmol/l 7,5 mg/m²
≥ 1,0 mcmol/l 50 mg/m²
≥ 2,0 mcmol/l 100 mg/m²

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Avvertenze e precauzioni

Il disodio levofolinato deve essere somministrato solo per via endovenosa, per iniezione in forma non diluita, oppure per infusione dopo la diluizione; non deve essere somministrato per via intratecale.

Sono stati riportati casi letali dovuti a somministrazione intratecale dell’acido levofolinico in seguito a sovradosaggio intratecale di metotrexato.

Considerazioni generali

Il disodio levofolinato deve essere usato con metotrexato o 5–fluorouracile solo sotto il controllo diretto di un medico esperto nell’utilizzo dei chemioterapici antitumorali.

Il trattamento con acido levofolinico può mascherare l’anemia perniciosa e altre anemie da deficit di vitamina B12.

Molti medicinali citotossici, inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA, sono causa di macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Questi casi di macrocitosi non devono essere trattati con acido levofolinico.

Pazienti epilettici

Nei pazienti epilettici trattati con fenobarbitale, fenitoina, primidone, aumenta il rischio di attacchi a causa della riduzione delle concentrazioni sieriche dei farmaci antiepilettici. Si raccomanda il monitoraggio clinico, se possibile il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, ove necessario, la correzione della dose del farmaco antiepilettico durante la somministrazione del disodio levofolinato e dopo la sua sospensione (vedere paragrafo 4.5).

Acido levofolinico/5–fluorouracile

Nel regime di associazione con il fluorouracile, il profilo di tossicità di quest’ultimo può essere accresciuto o spostato dal disodio levofolinato. Leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea sono le manifestazioni più comuni e possono essere dose–limitanti. Quando si utilizzano disodio levofolinato e fluorouracile in associazione, in caso di tossicità il dosaggio del fluorouracile deve essere ridotto in misura maggiore rispetto a quando viene usato da solo. La tossicità gastrointestinale si osserva più spesso e può essere più grave o addirittura potenzialmente fatale (soprattutto stomatite e diarrea). Nei casi gravi il trattamento consiste nella sospensione del fluorouracile e del disodio levofolinato e nella terapia di supporto per via endovenosa. Non si deve mai iniziare o proseguire il trattamento di associazione con 5–fluorouracile e acido levofolinico nei pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla loro gravità, fino alla completa risoluzione di tutti i sintomi suddetti.

La diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale per cui i pazienti che presentano diarrea devono essere sottoposti a un attento monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi, per il rischio di un rapido peggioramento clinico che può portare alla morte. Qualora si verifichino diarrea e/o stomatite si consiglia di ridurre la dose del 5–FU fino alla completa risoluzione dei sintomi. Gli anziani e i pazienti con basso rendimento fisico s a causa della malattia sono particolarmente predisposti a questo tipo di tossicità per cui è necessario procedere con particolare cautela nel trattare questi pazienti.

Ai pazienti devono essere date istruzioni affinché si rivolgano immediatamente al medico curante qualora comparisse stomatite (ulcere di intensità lieve o moderata) e/o diarrea (feci liquide o movimenti intestinali due volte al giorno) (vedere anche paragrafo 4.2).

Particolare cautela è necessaria nel trattamento dei pazienti anziani o debilitati o che siano stati sottoposti in precedenza a radioterapia; questi pazienti infatti potrebbero essere più a rischio di tossicità grave, per cui si raccomanda di iniziare con un dosaggio ridotto di 5–fluorouracile.

Acido levofolinico/metotrexato

Il disodio levofolinato non deve essere somministrato contemporaneamente a un antineoplastico antagonista dell’acido folico (es. metotrexato) per modificarne o annullarne la tossicità clinica; così facendo si potrebbe neutralizzare l’effetto terapeutico dell’antagonista, tranne che nel caso di sovradosaggio dell’antagonista dell’acido folico (vedere qui sotto). Per indicazioni specifiche circa la riduzione della tossicità del metotrexato consultare il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati come il metotrexato deve essere trattato in tempi rapidi come un’emergenza medica. All’aumentare dell’intervallo di tempo tra la somministrazione del metotrexato e il recupero con disodio levofolinato si riduce l’efficacia dell’acido levofolinico nel neutralizzare la tossicità. Il monitoraggio della concentrazione sierica del metotrexato è essenziale per determinare la dose e la durata ottimali del trattamento con disodio levofolinato. Il ritardo nell’escrezione del metotrexato potrebbe essere dovuto ad accumulo nel terzo spazio (ascite, effusioni pleuriche), insufficienza renale, idratazione insufficiente o somministrazione di antinfiammatori non steroidei o salicilati. In tali circostanze potrebbero essere indicate dosi più elevate di disodio levofolinato o una somministrazione più prolungata.

Il disodio levofolinato non ha alcun effetto sulle tossicità non ematologiche del metotrexato, come la nefrotossicità conseguente alla precipitazione del farmaco e/o dei metaboliti nel rene. I pazienti nei quali si osserva un ritardo dell’eliminazione iniziale del metotrexato possono sviluppare un’insufficienza renale reversibile e tutte le forme di tossicità associate al metotrexato (consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del metotrexato). La presenza di insufficienza renale, preesistente o indotta dal metotrexato, può essere associata al ritardo nell’escrezione del metotrexato e potrebbe accrescere il bisogno di dosi più elevate o di un uso più prolungato dell’acido levofolinico.

Si deve evitare una somministrazione eccessiva di acido levofolinico che potrebbe compromettere l’attività antitumorale del metotrexato, soprattutto nei tumori del SNC dove l’acido levofolinico si accumula dopo cicli ripetuti.

La resistenza al metotrexato conseguente a una riduzione del trasporto attraverso la membrana implica anche la resistenza al recupero con acido folinico, dal momento che entrambi i medicinali condividono lo stesso sistema di trasporto.

Quando si osservano alterazioni dei dati di laboratorio o tossicità cliniche si deve sempre prendere in considerazione la possibilità che il paziente stia assumendo altri medicinali che interagiscono con il metotrexato (per esempio che potrebbero interferire con l’eliminazione del metotrexato o con il suo legame con l’albumina).

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Interazioni

Il disodio levofolinato è un antidoto agli antagonisti dell’acido folico come il metotrexato. Un sovradosaggio di disodio levofolinato che segua l’impiego del metotrexato può determinare una perdita dell’effetto della terapia con il metotrexato ("sovra–recupero").

L’uso concomitante di disodio levofolinato neutralizza l’attività antineoplastica del metotrexato e rafforza gli effetti citotossici del fluorouracile.

Casi di diarrea potenzialmente fatale sono stati osservati somministrando 600 mg/m² di fluorouracile (in bolo e.v. una volta alla settimana) in concomitanza con disodio levofolinato. Quando si utilizzano in associazione disodio levofolinato e fluorouracile, è necessario ridurre il dosaggio del fluorouracile in misura maggiore di quando lo si impiega da solo.

Il disodio levofolinato potrebbe ridurre l’effetto di sostanze antiepilettiche come fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e potrebbe aumentare la frequenza degli attacchi; è possibile infatti osservare una riduzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici dal momento che i folati, in quanto cofattori, aumentano il metabolismo epatico (vedere paragrafo 4.4).

Quando il disodio levofolinato viene somministrato in concomitanza con un antagonista dell’acido folico (es. cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia dell’antagonista dell’acido folico potrebbe essere ridotta o completamente neutralizzata.

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Effetti indesiderati

Frequenze

Molto comuni (≥1/10)

Comuni (≥1/100, <1/10)

Non comuni (≥1/1000,<1/100)

Rari (≥1/10.000, <1/1000)

Molto rari (< 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario Molto rari Reazioni allergiche comprese le reazioni anafilattoidi e l’orticaria
Disturbi psichiatrici Rari Insonnia, agitazione e depressione dopo somministrazione di dosi elevate
Patologie gastrointestinali Rari Patologie gastrointestinali dopo somministrazione di dosi elevate
Patologie del sistema nervoso Rari Aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere anche paragrafo 4.5)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni Dopo la somministrazione di disodio levofolinato come soluzione iniettabile è stata osservata febbre

Terapia di associazione con 5–FU:

Di solito il profilo di sicurezza dipende dal regime posologico del 5–FU utilizzato, a causa del potenziamento degli effetti tossici indotti dal 5–FU.

Regime mensile:

Patologie gastrointestinali Molto comuni Vomito e nausea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni Tossicità a carico delle mucose, anche grave

Nessun potenziamento di altri effetti tossici indotti dal 5–FU (es. neurotossicità).

Regime settimanale:

Patologie gastrointestinali Molto comuni Diarrea con tossicità di grado elevato e disidratazione che implica il ricovero in ospedale per il trattamento, e perfino il decesso

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi clinici adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza o durante l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali con disodio levofolinato sulla tossicità riproduttiva negli animali. Non vi sono indicazioni che l’acido folinico induca effetti nocivi se somministrato in gravidanza. Durante la gravidanza il metotrexato deve essere somministrato solo in caso di assoluta necessità, soppesando i benefici del farmaco per la madre rispetto ai possibili rischi per il feto. Qualora si proceda al trattamento con metotrexato o con altri antagonisti dei folati nonostante la gravidanza, non vi sono limitazioni all’uso di disodio levofolinato per ridurre la tossicità o neutralizzarne gli effetti.

L’uso del 5–fluorouracile è solitamente controindicato durante la gravidanza e l’allattamento; ciò vale anche per l’uso associato di disodio levofolinato e 5–fluorouracile.

Consultare anche i riassunti delle caratteristiche del prodotto dei medicinali che contengono metotrexato, altri antagonisti dei folati e 5–fluorouracile.

Allattamento

Non è noto se il disodio levofolinato venga escreto nel latte materno. Il disodio levofolinato da solo può essere utilizzato durante l’allattamento al seno se considerato necessario in base alle indicazioni terapeutiche. Tuttavia alla donna che allatta non si possono somministrare MTX o 5–FU dal momento che entrambe le sostanze raggiungono il latte materno. Prima di avviare tale trattamento la donna deve interrompere l’allattamento.

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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