Gamberetto e pesciolino anti-cancro

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I pazienti, per i quali non era più possibile effettuare altre terapie, sono stati suddivisi in due gruppi: al primo sono stati somministrati gli estratti embrionali, mentre il secondo gruppo ha ricevuto una terapia conservativa.

Dopo quattro anni, l’analisi dei dati ha mostrato che la terapia con i fattori embrionali era stata in grado di migliorare sensibilmente la sopravvivenza, di indurre una risposta o una regressione della malattia in un paziente su cinque, e un arresto della progressione nel 16 per cento dei casi trattati.

La spiegazione di questi risultati positivi va cercata, secondo Biava, nella capacità che le proteine estratte dall’embrione (in termine tecnico, i fattori di differenziazione) hanno di spingere le cellule staminali del tumore a “prendere una strada” diversa, riducendo, o perdendo del tutto, la loro pericolosità.

I risultati della ricerca sono stati appena pubblicati sulla rivista Oncology Research.

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Biava ha cominciato i suoi studi, come medico del lavoro, esaminando gli effetti delle sostanze cancerogene sui feti di animali da laboratorio.

«Mi ero accorto - racconta - che, in un animale gravido, molte sostanze dannose causavano un tumore nel feto solo se somministrate dopo che i suoi organi si erano formati (cioè dopo la cosiddetta “organogenesi”), ma non prima. Sembrava insomma che ci fosse qualcosa nel feto che, pur non potendo impedire lo sviluppo di altre malformazioni, riusciva a bloccare l’insorgenza del cancro».

Biava e la sua équipe hanno “setacciato” per anni le sostanze presenti nell’embrione dello Zebrafish e di altri animali, selezionando una serie sempre più precisa di proteine che apparivano in grado di possedere un effetto anticancro.

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«Siamo poi andati a verificare - aggiunge Biava - se questa particolare miscela di proteine potesse agire anche sulle cellule umane, e abbiamo avuto una sorpresa positiva: l’estratto di embrione di Zebrafish funzionava su almeno otto tipi di tumori umani diversi, e ogni volta, a seconda delle caratteristiche della neoplasia, con meccanismi differenti».

Tutto questo, secondo Biava, va letto alla luce delle teorie sulla complessità: ad una malattia complessa occorre rispondere con una terapia complessa.

«Qualcosa di simile - spiega Biava - accade con le vitamine: se noi analizziamo l’efficacia di un’arancia, troviamo una serie di effetti che la vitamina C, da sola, non è in grado di riprodurre. Ciò è dovuto al fatto che l’arancia contiene anche una serie di sali e di altre componenti attive uniche, che nessun estratto puro può sostituire.

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Anche nel caso dei fattori di differenziazione cellulare, siamo in presenza di una miscela di elementi (tra i quali, probabilmente, anche piccoli frammenti di materiale genetico con funzione regolatoria, i cosiddetti micro RNA) che sono in grado di intervenire su certi enzimi, sulla codifica di alcune proteine, sulla loro trasformazione dopo che sono state sintetizzate, sugli oncogeni, sulla morte cellulare e così via, a seconda delle caratteristiche del tumore e dello stadio della malattia.

E’ per questo che funziona in casi molto diversi, ed è per questo che non ha senso pensare di isolare un singolo principio attivo, come si fa di solito nella farmacologia tradizionale».

"Tra l’altro, aggiunge Biava, la conservazione di questi fattori durante l’evoluzione permette di estrarli dai pesci o comunque da animali ovipari, che si riproducono cioè tramite la deposizione di uova e che perciò devono «fornire» al feto tutte le difese che gli sono necessarie. Nei mammiferi, invece, gli stessi fattori protettivi sono probabilmente ripartiti tra feto e utero materno, come dimostra il fatto che gli estratti di mammifero risultano molto meno efficaci.

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Lo studio clinico appena pubblicato rappresenta il primo passaggio di un lavoro che comunque sarà ancora lungo.

«Ora - anticipa Biava - dobbiamo verificare l’efficacia dell’estratto in persone malate di altre forme tumorali, come il glioblastoma, che sembra rispondere bene, ma soprattutto dobbiamo cercare di capire perché non in tutti i malati si hanno effetti positivi.

Probabilmente questo dipende da una serie di caratteristiche della malattia, che varia da persona a persona, e del preparato, che potrebbe essere specifico per un tumore ma meno attivo in un altro.

Dovremo decodificare meglio i fattori di differenziazione cellulare, contenuti nell’embrione dello Zebrafish, per comprendere con sempre maggiore precisione l’intero meccanismo biologico e poter quindi avere uno strumento più potente con il quale affrontare le diverse forme tumorali».

S. C.
31 gennaio 2006

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(04 gennaio 2007)

Esiste tutto un filone della ricerca scientifica che fa ricorso alle staminali dove si ottengono risultati clamorosi senza dover ricorrere a embrioni umani.

Da oltre vent’anni Pier Mario Biava, primario di Medicina del lavoro presso l’ospedale di Sesto San Giovanni, si dedica a studi sul rapporto fra il processo di differenziazione cellulare e il cancro.

Le sue ricerche hanno condotto a nuove strategie terapeutiche funzionanti sull’uomo. Con un pizzico di fantasia. Nell’embrione di Zebrafish, un pesce tropicale, è stata infatti estratta una miscela di sostanze che si è dimostrata efficace contro il carcinoma epatico.

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«Questo risultato ha radici lontane», spiega il ricercatore.
«Come medico del lavoro, mi occupavo di cancerogenesi ambientale: ho indagato la maggiore incidenza a Trieste di tumori da amianto.

Valutavo gli effetti delle sostanze cancerogene sui feti di animali da laboratorio. Mi sono accorto di una cosa apparentemente strana: negli animali gravidi alcune sostanze cancerogene procuravano un tumore nel feto solo se somministrate dopo il completamento della formazione dei suoi organi.

Come se durante lo sviluppo embrionale ci fosse qualcosa che proteggeva dall’insorgenza del cancro.
Ho capito che la differenziazione cellulare era la chiave».

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Lo Zebrafish si è rivelato un ottimo modello di studio, grazie al fatto che erano perfettamente conosciuti i meccanismi legati al processo di differenziazione.

«La vita, in fondo, si forma con 5 passaggi chiave – spiega Biava –. Da cellule staminali totipotenti, in grado di generare un intero embrione, si passa a quelle pluripotenti, multipotenti, oligopotenti e infine alle cellule completamente differenziate, restringendo via via la possibilità di divenire qualunque tipo di cellula.

Se da una madre si formano 3 cellule figlie, nei 5 passaggi otteniamo 35 cellule diverse, per un totale di 243 a cui vanno aggiunte le 9 cellule maschili e femminili.
252 sono dunque tutti i tipi cellulari del nostro organismo».

Il passo successivo della ricerca è stato quello di identificare nello Zebrafish le sostanze implicate in questo processo.

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«Abbiamo rintracciato una serie di proteine specifiche – prosegue il ricercatore – con un lavoro lungo e complesso. Ma la grande sorpresa è stata vedere che avevano effetto anche sull’uomo: nelle prove di laboratorio, infatti, gli estratti di embrione di Zebrafish funzionavano su almeno otto tipi di tumori umani diversi».

Queste proteine sono tecnicamente dei fattori di differenziazione, quelle sostanze, cioè, che attraverso un complicato gioco di segnali inducono una cellula ad attivare certi geni e a spegnerne altri per acquistare una specificità propria.

Il processo è estremamente delicato: in certi momenti del suo sviluppo, l’embrione produce questi fattori che sembrano bloccare la trasformazione in senso tumorale di alcune staminali per riportarle a uno stadio "normale".

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Ciò avviene attraverso l’intervento su alcuni enzimi, sul meccanismo di "apoptosi" – la morte cellulare geneticamente programmata – mediante la trasformazione di proteine dopo che sono state sintetizzate, e in tanti altri modi.

Questo spiega perché la miscela agisce su tumori diversi, a seconda delle caratteristiche e dello stadio di ognuno. Probabilmente contiene anche piccoli frammenti di materiale genetico, i cosiddetti micro-Rna, con funzione regolatoria.

«Lo Zebrafish è un animale oviparo, si riproduce cioè attraverso la deposizione di uova: così l’embrione ha già in sé tutte le difese che gli sono necessarie – spiega ancora il ricercatore milanese –.

Questo fatto è fondamentale: nei mammiferi tali sostanze vengono invece fornite anche dalla madre. Si chiamano "life protecting factor" e uccidono le cellule patologiche come quelle tumorali.
C’è un dialogo continuo tra madre e feto, l’embrione da solo non ne è dotato. Quindi la ricerca nell’embrione umano degli stessi fattori risulta inefficace».

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La ricerca clinica di Biava è durata cinque anni e i dati sono stati pubblicati sulla rivista Oncology Research: 179 pazienti con carcinoma al fegato in fase avanzata, che non era più possibile trattare con altre terapie, sono stati suddivisi in due gruppi.

Solamente a uno sono stati somministrati gli estratti embrionali dei pesci. Dopo quattro anni, nel 16% dei casi si è avuto un arresto della progressione della malattia, nel 20% una regressione e un netto miglioramento della sopravvivenza generale.

In qualche modo, queste particolarissime proteine embrionali hanno permesso dunque alle cellule neoplastiche di ritornare a una condizione di non pericolosità.

«Queste proteine con funzione regolatoria fanno morire le cellule tumorali laddove non è possibile riparare la mutazione responsabile del loro status, oppure le rinormalizzano riparandone i danni genetici – spiega Biava – È come se il cancro fosse un processo reversibile causato da cellule bloccate tra uno stadio di differenziazione e l’altro.

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Le cellule tumorali hanno infatti gradi di differenziazione diversi e quindi differente grado di malignità dovuto alla presenza di mutazioni nel loro genoma».

Gli studi proseguono nell’intento di verificare l’efficacia della terapia su altre forme di tumori.
Sono già in programma ricerche contro il glioblastoma multiforme, carcinoma della vescica e della prostata in collaborazione con il Policlinico di Milano.

«Lo scopo che ci prefiggiamo – conclude Biava – è mettere a punto terapie sempre più personalizzate, capire le variabili per cui su alcuni pazienti la cura non ha effetto, indagare altri tipi di neoplasie.
La malattia, infatti, varia da persona a persona. Comprendere appieno l’intero meccanismo biologico coinvolto è lo strumento per fornire cure sempre più risolutive».

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Loro regolazione e differenziazione da parte di estratti di embrioni di Zebrafish

(…) Al fine di stabilire se tali estratti di embrione influiscano sulla proliferazione delle cellule tumorali, il presente lavoro è finalizzato a stabilire gli effetti in vitro di estratti di embrioni di zebrafish in quattro distinti stadi di sviluppo sulla crescita di cinque linee cellulari tumorali.(…)

(…) In ogni caso, il trattamento di pazienti affetti da cancro con estratti embrionali prelevati durante stadi specifici della differenziazione cellulare, che non siano di moltiplicazione cellulare, potrebbe rappresentare un promettente nuovo strumento terapeutico.

Potrebbe essere anche considerata una terapia genica fisiologica economica ed innocua, priva dei vari svantaggi della terapia genica tradizionale.

Pier Mario Biava
Fondazione per la Ricerca delle Terapie Biologiche del Cancro.
Ospedale Civile Sesto San Giovanni
Milano