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Forbici molecolari per fermare l'Hiv

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Pubblicato il: 10-10-2016
Forbici molecolari per fermare l'Hiv © Thinkstock

Sanihelp.it - Da più di tre decenni, in seguito alla scoperta del virus HIV-1, l’AIDS rappresenta un gravissimo problema di salute pubblica, che coinvolge più di 35 milioni di persone nel mondo.

Le attuali terapie antiretrovirali, pur essendo efficaci, non sono in grado di eliminare l’infezione, sia per l'elevata variabilità genomica del virus che a causa della sua persistenza all’interno di diversi reservoir cellulari. Per questo le ricerche si sono orientate verso lo sviluppo di nuove strategie che permettano di eradicare il DNA provirale che si integra durante la replicazione dell'HIV stabilmente nel genoma delle cellule infettate.

Il gruppo di ricerca del Department of Neuroscience della Temple University di Philadelphia, in collaborazione con Dipartimento di Scienze Biomediche, Chirurgiche e Odontoiatriche dell'Università degli Studi di Milano, ha sfruttato la tecnologia Cas9/guide RNA (gRNA) per separare specificamente il genoma di HIV-1 dalle cellule infettate persistentemente, sopprimendo l’espressione genica e la replicazione virale nelle cellule della microglia, nei promonociti e nelle cellule T. In questo modo gli autori, lavorando su cellule infette provenienti da pazienti HIV positivi, hanno dimostrato la possibilità di eradicare il genoma del virus dalle cellule infette.

Nello studio recentemente pubblicato su Gene Therapy è stata adottata una versione modificata della tecnologia, denominata saCas9: l’endonucleasi Cas9, insieme a diverse gRNAs è stata utilizzata per rimuovere segmenti clinicamente importanti del progenoma di HIV-1, ossia le sequenze comprese tra l’estremità LTR al 5 e il gene Gag.

Il sistema saCAs9/gRNA è stato veicolato grazie a un vettore ricombinante adenovirale, iniettato nella coda di topi transgenici e si è ottenuta l’asportazione delle 978 paia di basi di HIV-1, che rappresentavano il target genomico prescelto, in tutti i tessuti murini analizzati: milza, fegato, cuore, polmoni, reni e linfociti circolanti. In questo modo, per la prima volta, è stato dimostrato che è possibile togliere in vivo il genoma provirale di HIV-1, mediante il sistema CRISPR/Cas9 veicolato da un vettore adenovirale, in grado di raggiungere tutti i distretti corporei infetti.

In pratica i ricercatori, attraverso una specifica tecnologia, cercano di eliminare il genoma del virus HIV-1 dalle cellule infettate, sopprimendo la replicazione virale nei luoghi in cui il virus si nasconde anche quando non è identificabile nel sangue (cellule della microglia, promonociti e cellule T del sangue). Nei topi, grazie a un adenovirus che ha portato le informazioni, si sono eliminate le basi chiave del patrimonio genetico per la replicazione del virus.

La tecnologia gene editing, basata sull’attività del complesso molecolare CRISPR/Cas9, già messa a punto per l’asportazione del genoma del virus HIV-1 dall’ospite, è stata ulteriormente migliorata, permettendo lo sviluppo di una strategia che induca l’attivazione dell’enzima Cas9 solo in concomitanza con le prime fasi della replicazione virale. Questo è stato possibile facendo in modo che sia una proteina del virus stesso, la proteina Tat, a promuovere l’esclusione del genoma virale, attivando l’intervento di Cas9. La conseguenza di questa innovazione è il blocco della replicazione virale, ancora prima che essa diventi produttiva, oltre alla diminuzione dei possibili effetti collaterali, dovuti all’espressione continua di Cas9.

I risultati di questi studi, a differenza di altre terapie che riducono o bloccano la replicazione senza però eliminare il virus, mirano all’eradicazione dell’HIV. Ciò comporterà una diminuzione dei costi per le terapie a fronte di esiti positivi nella cura dei malati. Questi risultati sono stati resi possibili dopo i fondamentali studi realizzati da diversi ricercatori tra il 2007 e il 2012 che hanno portato all’utilizzo mirato di Cas9, le cosidette forbici molecolari.

Nel prossimo futuro, continueranno la ricerca per perfezionare i risultati al fine di ottenere l’autorizzazione della FDA per iniziare il percorso verso la sperimentazione sull’uomo che si spera possa essere avviata tra pochi anni. 



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Istituto Clinico Città Studi di Milano

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