Tyverb è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario, il cui tumore sovraesprime l’HER2 (ErB2);
in associazione con capecitabina nei pazienti con malattia avanzata o metastatica in progressione dopo che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento che deve aver incluso antracicline e taxani ed una terapia con trastuzumab per malattia metastatica (vedere paragrafo 5.1).
in associazione con un inibitore dell’aromatasi, nelle donne in post-menopausa con malattia metastatica positiva per il recettore ormonale, per le quali al momento non è indicata la chemioterapia. Le pazienti nello studio registrativo non erano state trattate in precedenza con trastuzumab o con un inibitore dell’aromatasi (vedere paragrafo 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene lapatinib ditosilato monoidrato, equivalente a lapatinib 250 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Povidone (K30)
Sodio amido glicolato (Tipo A)
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Macrogol 400
Polisorbato 80
Ossido di ferro giallo (E172)
Ossido di ferro rosso (E172)
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il trattamento con Tyverb deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di agenti anti-tumorali.
I tumori che sovraesprimono l’ HER2 (ErbB2) sono definiti da IHC3+ o IHC2+ con amplificazione genica o dalla sola amplificazione genica. Lo stato HER2 deve essere definito utilizzando metodi accurati e validati.
La dose giornaliera di Tyverb non deve essere suddivisa. Tyverb deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno un’ora dopo, l’assunzione di cibo. Per minimizzare la variabilità nel singolo paziente, la somministrazione di Tyverb deve essere standardizzata in relazione all’assunzione di cibo, per esempio deve essere sempre assunto prima di un pasto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2 per le informazioni sull’assorbimento).
Le dosi omesse non devono essere integrate e il dosaggio deve essere ripristinato con la successiva dose giornaliera prevista (vedere paragrafo 4.9).
Consultare le informazioni complete sulla prescrizione dei medicinali somministrati in associazione per i dettagli relativi alla loro posologia, inclusi ogni riduzione della dose, controindicazione o informazione sulla sicurezza.
Posologia dell’associazione Tyverb / capecitabina
La dose raccomandata di Tyverb è di 1250 mg (ovvero cinque compresse) una volta al giorno in modo continuativo.
La dose raccomandata di capecitabina è di 2000 mg/m2 al giorno suddivisa in 2 dosi, somministrate a distanza di 12 ore, nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni (vedere paragrafo 5.1). La capecitabina deve essere assunta con il cibo o entro 30 minuti dall'assunzione di cibo. Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione di capecitabina.
Posologia dell’associazione Tyverb/inibitore dell’aromatasi
La dose raccomandata di Tyverb è di 1500 mg (ovvero sei compresse) una volta al giorno in modo continuativo.
Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione dell’inibitore dell’aromatasi somministrato in associazione per i dettagli sulla posologia.
Ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose
Eventi cardiaci
Tyverb deve essere sospeso nei pazienti con sintomi associati ad una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o superiore al grado 3 dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) o se la LVEF si riduce al di sotto del valore minimo normale (vedere paragrafo 4.4). Si può riprendere la somministrazione di Tyverb ad un dosaggio ridotto (1000 mg al giorno se somministrato con capecitabina o 1250 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi) dopo almeno 2 settimane e se la LVEF ritorna normale e i pazienti sono asintomatici.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Tyverb deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi polmonari che siano pari o superiori al grado 3 NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4).
Altre forme di tossicità
Possono essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione della somministrazione delle dosi di Tyverb nel caso un paziente sviluppi una tossicità uguale o superiore al grado 2 dei NCI CTCAE. La somministrazione può iniziare di nuovo alla dose di 1250 mg al giorno se somministrato con capecitabina o di 1500 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi, nel caso la tossicità migliori al livello pari o inferiore al grado 1. Nel caso la tossicità si dovesse ripresentare, la somministrazione di Tyverb deve essere iniziata di nuovo ad una dose più bassa (1000 mg al giorno se somministrato con capecitabina o 1250 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi).
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Si consiglia cautela nei pazienti con insufficienza renale grave in quanto non vi è esperienza con Tyverb in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di Tyverb a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave deve avvenire con cautela a causa del conseguente aumento dell’esposizione al medicinale. Nei pazienti con insufficienza
epatica non sono disponibili dati sufficienti per poter fornire una raccomandazione sull’aggiustamento delle dosi (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non è raccomandato l’utilizzo di Tyverb nella popolazione pediatrica a causa dell’insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani
Esistono dati limitati sull’utilizzo di Tyverb e capecitabina nei pazienti di età ≥ 65 anni.
Nello studio clinico di fase III di Tyverb in associazione con letrozolo, il 44% del numero totale dei pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale (Intent to treat population N=642) era di età ≥ 65 anni. Non sono state osservate nel complesso differenze nella efficacia e nella sicurezza dell’associazione di Tyverb e letrozolo tra questi soggetti e i soggetti di età < 65 anni.
Lapatinib è stato associato a segnalazioni di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (vedere paragrafo 4.8). Lapatinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Deve essere usata cautela nel caso che Tyverb sia somministrato a pazienti con condizioni che possano ridurre la funzione ventricolare sinistra (inclusa la somministrazione concomitante con agenti potenzialmente cardiotossici). La valutazione della funzionalità cardiaca, inclusa la determinazione della LVEF, deve essere effettuata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Tyverb per assicurarsi che il paziente abbia una LVEF basale entro i limiti normali. Si deve continuare a valutare la LVEF durante il trattamento con Tyverb per assicurarsi che la LVEF non si riduca a livelli non accettabili (vedere paragrafo 4.2). In alcuni casi la riduzione della LVEF può essere grave e portare ad insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi fatali, la causa della morte non è certa.
Non vi sono stati studi intrapresi per valutare il potenziale di lapatinib nel prolungare l’intervallo QT. Un piccolo aumento dell’intervallo QT, dipendente dalla concentrazione, è stato osservato in uno studio con lapatinib, non controllato, in aperto, con dosi scalari in aumento, in pazienti con carcinoma avanzato, tale da non poter escludere un effetto sull’intervallo QT. Deve essere usata cautela nel caso Tyverb venga somministrato a pazienti con condizioni che possono dar luogo ad un prolungamento del QT (incluse ipopotassiemia, ipomagnesemia, sindrome congenita del QT lungo, o somministrazione concomitante di altri medicinali noti per causare prolungamento del QT). L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima del trattamento. Si deve prendere in considerazione di effettuare l’elettrocardiogramma con la misurazione del QT, prima di somministrare Tyverb e durante tutto il trattamento.
Lapatinib è stato associato a segnalazioni di tossicità polmonare che comprendevano malattia polmonare interstiziale e polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per la comparsa dei sintomi di tossicità polmonare (dispnea, tosse, febbre) e il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi NCI CTCAE di grado 3 o maggiore. La tossicità polmonare può essere grave e portare ad insufficienza respiratoria. Sono stati riportati casi fatali, la causa della morte non è certa.
Con l’utilizzo di Tyverb si è manifestata epatotossicità che può essere, in rari casi, fatale. All’inizio del trattamento i pazienti devono essere avvertiti della potenziale epatotossicità. La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento ed in seguito mensilmente, o come indicato clinicamente. Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati.
È richiesta cautela nel caso Tyverb sia prescritto a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Si consiglia cautela se Tyverb viene prescritto a pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
È stata riportata diarrea, anche grave, con il trattamento con Tyverb (vedere paragrafo 4.8). All’inizio del trattamento si devono definire le caratteristiche intestinali del paziente e qualsiasi altro sintomo (ad esempio febbre, dolori crampiformi, nausea, vomito, capogiri e sete) per consentire di identificare le variazioni durante il trattamento ed aiutare ad identificare i pazienti a maggior rischio di diarrea. I pazienti devono essere istruiti a riferire prontamente qualsiasi modifica delle caratteristiche intestinali. È importante il trattamento preventivo della diarrea con agenti anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, e l’interruzione o la sospensione della terapia con Tyverb (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose – altre forme di tossicità).
Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5).
Durante il trattamento con Tyverb si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali somministrati per via orale con finestra terapeutica ristretta che siano substrati di CYP3A4 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali con finestra terapeutica ristretta che siano substrati di CYP2C8 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire (vedere paragrafo 4.5).
Effetti di altri medicinali su lapatinib
Lapatinib è metabolizzato soprattutto dal CYP3A (vedere paragrafo 5.2).
In volontari sani che assumevano ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib (100 mg al giorno) risultava aumentata di circa 3,6 volte, e l'emivita era aumentata di 1,7 volte. La somministrazione concomitante di Tyverb con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone) deve essere evitata.
La somministrazione concomitante di Tyverb con moderati inibitori del CYP3A4 deve essere effettuata con cautela e deve essere attentamente controllata la comparsa di reazioni avverse.
In volontari sani che assumevano carbamazepina, un induttore del CYP3A4, alle dosi di 100 mg due volte al giorno per 3 giorni e 200 mg due volte al giorno per 17 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib risultava ridotta a circa il 72%.
La somministrazione concomitante di Tyverb con noti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, o Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) deve essere evitata.
Lapatinib è un substrato per le proteine di trasporto Pgp e BCRP. Gli inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e gli induttori (rifampicina, erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l'esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedere paragrafo 5.2)
La solubilità di lapatinib è pH-dipendente. Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire. Il pre-trattamento con un inibitore di pompa protonica (esomeprazolo) ha ridotto l'esposizione a lapatinib in media del 27% (range: dal 6 % al 49%). Questo effetto si riduce con l’aumentare dell’età da 40 a 60 anni circa.
Effetti di lapatinib su altri medicinali
A concentrazioni clinicamente rilevanti, lapatinib in vitro inibisce il CYP3A4. La somministrazione concomitante di Tyverb con midazolam somministrato per via orale ha determinato un aumento di circa il 45% della AUC di midazolam. Non vi è stato un aumento clinicamente significativo della AUC quando midazolam è stato somministrato per via endovenosa. La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali somministrati per via orale con finestra terapeutica ristretta, che siano substrati del CYP3A4 (ad esempio cisapride, pimozide e chinidina), deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
A concentrazioni clinicamente rilevanti, lapatinib in vitro inibisce il CYP2C8. La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali con finestra terapeutica ristretta, che siano substrati del CYP2C8 (ad esempio repaglinide), deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
La somministrazione concomitante di lapatinib con paclitaxel per via endovenosa ha aumentato l’esposizione a paclitaxel del 23%, a causa dell'inibizione da parte di lapatinib del CYP2C8 e/o del Pgp. Negli studi clinici con questa associazione è stato osservato un aumento dell’incidenza e della gravità di diarrea e neutropenia. Si consiglia cautela se lapatinib è somministrato in concomitanza con paclitaxel.
La somministrazione concomitante di lapatinib con docetaxel per via endovenosa non ha alterato in modo significativo l’AUC o la Cmax di entrambe le sostanze attive. Tuttavia, sono aumentati i casi di neutropenia indotta da docetaxel.
La somministrazione concomitante di Tyverb con irinotecan (quando somministrato come parte del regime FOLFIRI) ha determinato un aumento di circa il 40% della AUC di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. L’esatto meccanismo di questa interazione non è noto, ma si ritiene sia dovuto all’inibizione da parte di lapatinib di una o più proteine di trasporto. Le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate se Tyverb è somministrato in concomitanza con irinotecan, e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di irinotecan.
Lapatinib inibisce la proteina di trasporto Pgp in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di lapatinib con digossina somministrata oralmente ha determinato un aumento di circa l’80% della AUC di digossina. Si deve somministrare lapatinib con cautela quando lo si somministra in concomitanza a medicinali con stretta finestra terapeutica che sono substrati di Pgp, e si deve considerare una riduzione della dose del substrato di Pgp.
Lapatinib inibisce le proteine di trasporto BCRP e OATP1B1 in vitro. La rilevanza clinica di questo effetto non è stata valutata. Non si può escludere che lapatinib influisca sulla farmacocinetica dei substrati di BCRP (ad esempio topotecan) e OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina) (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di Tyverb con capecitabina, letrozolo o trastuzumab non altera in modo significativo la farmacocinetica di tali agenti (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib.
Interazioni con cibo e bevande
La biodisponibilità di lapatinib è aumentata dal cibo fino a circa 4 volte, in base, ad esempio, al contenuto di grassi del pasto (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare la biodisponibilità di lapatinib e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con Tyverb.
La sicurezza di lapatinib è stata valutata in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici, per diverse forme di tumore, in più di 11.000 pazienti, inclusi 198 pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina e 654 pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse più comuni (> 25%) durante la terapia con lapatinib sono state eventi gastrointestinali (quali diarrea, nausea e vomito) e rash. Eritrodisestesia palmo-plantare [PPE] è stata anche comune (> 25%) quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina. L’incidenza di PPE è risultata simile nel braccio di trattamento lapatinib più capecitabina e in quello capecitabina da sola. La diarrea è stato l’effetto indesiderato più comune che ha portato all’interruzione del trattamento, quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina, o con letrozolo.
La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate per avere una associazione causale con lapatinib da solo o lapatinib in associazione con capecitabina o letrozolo.
Disturbi del sistema immunitario | |
Raro | Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.3) |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Molto comune | Anoressia |
Disturbi psichiatrici | |
Molto comune | Insonnia* |
Patologie del sistema nervoso | |
Molto comune | Cefalea† |
Comune | Cefalea* |
Patologie cardiache | |
Comune | Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.2 - riduzione della dose - eventi cardiaci e paragrafo 4.4) |
Patologie vascolari | |
Molto comune | Vampate di calore† |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Molto comune | Epistassi†, tosse†, dispnea†. |
Non comune | Malattia polmonare intesrtiziale/polmonite. |
Patologie gastrointestinali | |
Molto comune | Diarrea, che può portare a disidratazione (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità e paragrafo 4.4), nausea, vomito, dispepsia*, stomatite*, stipsi*, dolore addominale*. |
Comune | Stipsi†. |
Patologie epatobiliari | |
Comune | Iperbilirubinemia, epatossicità (vedere paragrafo 4.4). |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
Molto comune | Rash (compresa dermatite acneiforme (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità), secchezza della cute*†, eritrodisestesia palmo-plantare*, alopecia†, prurito†. |
Comune | Alterazioni delle unghie inclusa paronichia |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Molto comune | Dolore alle estremità*†, lombalgia*†, artralgia†. |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
Molto comune | Affaticamento, infiammazione delle mucose*, astenia†. |
*Queste reazioni avverse sono state osservate quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina.
† Queste reazioni avverse sono state osservate quando lapatinib era somministrato in associazione con letrozolo.
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra e prolungamento dell’intervallo QT
La riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata riportata nell’1% circa dei pazienti ed è risultata asintomatica in più del 90% dei casi. La riduzione del LVEF si è risolta o è migliorata in più del 70% dei casi, nel 60% di questi con la sospensione del trattamento con lapatinib, e nel 40% dei casi lapatinib è stato continuato. La riduzione sintomatica del LVEF è stata osservata nello 0,2% circa dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia o in associazione con altri agenti antitumorali. I sintomi osservati comprendevano dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Complessivamente il 58% di questi soggetti sintomatici si ristabiliva. La riduzione del LVEF è stata riportata nel 2,5% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, in confronto all’1,0% con capecitabina da sola. Riduzioni di LVEF sono state riportate nel 3,1% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo, in confronto all’1,3% dei pazienti trattati con letrozolo più placebo.
In uno studio clinico non controllato di fase I, è stato osservato un aumento, piccolo, concentrazione dipendente, dell’intervallo QTc. Il potenziale di lapatinib di prolungare l’intervallo QTc non è stato escluso (vedere paragrafo 4.4).
Diarrea
La diarrea si è presentata nel 65% circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina e nel 64 % dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo. La maggior parte dei casi di diarrea è stata di grado 1 o 2 e non ha dato luogo alla interruzione del trattamento con lapatinib. La diarrea risponde bene al trattamento preventivo (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di insufficienza renale secondaria a grave disidratazione dovuta a diarrea.
Rash
Il rash si è presentato nel 28% circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina e nel 45 % dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo. Il rash è stato generalmente di grado lieve e non ha portato alla interruzione del trattamento con lapatinib. Si suggerisce ai
medici prescrittori di effettuare un esame della cute, prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che hanno presentato reazioni cutanee devono essere incoraggiati ad evitare l’esposizione alla luce del sole e ad applicare creme solari ad ampio spettro con un Fattore di Protezione Solare (SPF) ≥ 30. Se si presenta una reazione cutanea, si deve effettuare un esame di tutto il corpo ad ogni visita fino ad un mese dopo la risoluzione. I pazienti con reazioni cutanee estese e persistenti devono essere inviati ad un dermatologo.
Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Tyverb nelle donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Tyverb non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare adeguati metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tyverb.
Non è stata accertata la sicurezza dell’impiego di Tyverb durante l'allattamento. Non è noto se lapatinib sia escreto nel latte umano. Nel ratto, è stato osservato ritardo nella crescita della prole che era stata esposta a lapatinib attraverso il latte materno. L’allattamento al seno deve essere interrotto nelle donne in terapia con Tyverb.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.