FLUDARABINA SAND

• Indicazioni teraputiche
• Composizione
• Eccipienti
• Controindicazioni
• Posologia
• Avertenze e precauzioni
• Interazioni
• Effetti indesiderati
• Gravidanza e allattamento
• Conservazione
• Malattie collegate
• Altre forme farmaceutiche disponibili

Un flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Disodio fosfato diidrato, sodio idrossido, acqua per iniezioni

La Fludarabina Sandoz deve essere assunta unicamente sotto la supervisione di un medico specialista esperto nell’uso di terapia antineoplastica.

Si raccomanda vivamente di somministrare Fludarabina Sandoz esclusivamente per via endovenosa. Dopo somministrazione paravenosa di Fludarabina Sandoz non sono stati riportati casi di irritazione locale di grado severo. Tuttavia, la somministrazione paravenosa involontaria di Fludarabina Sandoz va evitata.

• Adulti

La dose raccomandata di Fludarabina Sandoz è di 25 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrati per via endovenosa per 5 giorni consecutivi (= un ciclo) ogni 28 giorni.

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene preparata in una siringa. Per l’iniezione endovenosa in bolo, questa dose viene ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione per iniezioni di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) e somministrata per infusione endovenosa in circa 30 minuti (vedere anche il paragrafo 6.6).

La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. Essa dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco.

Si raccomanda di somministrare Fludarabina Sandoz sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli); successivamente il trattamento deve essere sospeso.

• Insufficienza epatica

Non sono disponibili dati riguardo all’uso della Fludarabina Sandoz in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, la Fludarabina Sandoz va usata con cautela e somministrata soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di una tossicità eccessiva, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco se ritenuto opportuno in base alle circostanze. Vedere paragrafo 4.4.

• Insufficienza renale

La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del composto. In pazienti con ridotta funzione renale, è stata osservata un’aumentata esposizione totale (AUC di 2F–ara–A). Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda i pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina <70 ml/min). Pertanto, in caso di sospetto clinico di una compromissione della funzione renale, o nei pazienti d’età superiore a 70 anni, va misurata la clearance della creatinina. Se questa è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per valutare la tossicità. Il trattamento con Fludarabina Sandoz è controindicato se la clearance della creatinina è <30 ml/min.

• Bambini e adolescenti

La Fludarabina Sandoz non ha indicazione per l’uso nei bambini e negli adolescenti a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza e/o efficacia.

• Anziani

Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina fosfato negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si usa il farmaco in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela (vedere paragrafo 4.4).

Neurotossicità

Quando usata ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta in studi clinici di determinazione della dose, fludarabina fosfato per via endovenosa è stata associata a gravi effetti neurologici, tra cui cecità, coma e morte. I sintomi sono apparsi da 21 a 60 giorni dall’ultima dose. Questa grave tossicità per il sistema nervoso centrale si è verificata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte superiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) alla dose raccomandata. Nei pazienti trattati con dosi nell’intervallo della dose raccomandata per la leucemia linfatica cronica, grave tossicità per il sistema nervoso centrale si è verificata raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione). I pazienti vanno sottoposti a uno stretto monitoraggio dei segni di effetti neurologici. L’effetto della somministrazione cronica di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale non è noto. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi (fino a 26 cicli di terapia), i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata. Nell’esperienza post–marketing è stata riportata neurotossicità che si verifica prima o dopo rispetto agli studi clinici.

Stato di salute compromesso

In pazienti in stato di salute compromesso, la fludarabina fosfato deve essere somministrata con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò vale soprattutto per i pazienti con grave compromissione della funzionalità midollare (piastrinopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o storia di infezioni opportunistiche.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, la fludarabina fosfato deve essere impiegata con cautela in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata solamente se si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di una tossicità eccessiva, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco di conseguenza. Vedere anche paragrafo 4.2.

Compromissione renale

La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2–F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del composto. I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2F–ara–A). Ci sono limitati dati clinici in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <70 ml/min).

Fludarabina fosfato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min), la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina fosfato è controindicato se la clearance della creatinina è <30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Mielosoppressione

In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata grave depressione midollare e in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio endovenoso di Fase I in pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano al nadir è stato di 13 giorni (intervallo: 3–25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo: 2–32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava, compromissione del quadro ematologico al basale, quale risultato della malattia o di una precedente terapia immunosoppressiva. Si può osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente agente antitumorale che può avere effetti indesiderati importanti. I pazienti sottoposti a questa terapia vanno osservati attentamente per quanto riguarda i segni di tossicità ematologica e non–ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Diversi casi di ipoplasia trilineare del midollo osseo o aplasia con conseguente pancitopenia, che talvolta ha portato alla morte, sono stati riportati in pazienti adulti. La durata della citopenia clinicamente significativa nei casi segnalati ha spaziato approssimativamente da 2 mesi a 1 anno.

Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che non trattati.

Come con altri farmaci citotossici, è necessario usare cautela nell’impiego della fludarabina fosfato qualora si consideri la possibilità di effettuare una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). Esito fatale come conseguenza di tale malattia è stato riportato con alta frequenza. Pertanto, per ridurre al minimo il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite–associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni di sangue e stanno ricevendo, o hanno ricevuto, il trattamento con fludarabina fosfato dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

Tumori della pelle

In alcuni pazienti è stato riportato il peggioramento o la riacutizzazione di lesioni cancerose cutanee preesistenti così come una nuova comparsa di tumore della pelle durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è stata osservata in pazienti con voluminose masse tumorali. Poiché la fludarabina fosfato può indurre una risposta già entro la prima settimana di trattamento, occorre prendere precauzioni in quei pazienti che sono a rischio di sviluppo di questa complicanza.

Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggioranza dei pazienti con anemia emolitica ha sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina fosfato devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

I pazienti sottoposti a trattamento con fludarabina fosfato devono essere strettamente monitorati riguardo ai segni di anemia emolitica autoimmune (diminuzione dell’emoglobina associata ad emolisi e test di Coombs positivo). In caso di emolisi, si raccomanda l’interruzione della terapia con fludarabina fosfato. Le misure terapeutiche più comuni per l’anemia emolitica autoimmune sono le trasfusioni di sangue (irradiato, vedi sopra) e la somministrazione di steroidi surrenalici.

Anziani

Poiché i dati sull’impiego della fludarabina fosfato negli anziani (>75 anni) sono limitati, in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela con la somministrazione di fludarabina fosfato. In pazienti di 65 anni o più, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento, vedere Compromissione renale e paragrafo 4.2.

Bambini e adolescenti

Non ci sono dati sull’uso della fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti. Pertanto il trattamento con fludarabina fosfato nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Gravidanza

Fludarabina Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza se non sia strettamente necessario (ad esempio pericolo di vita, nessun trattamento alternativo disponibile più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, il trattamento non può essere evitato). Essa può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). I medici possono considerare l’uso di Fludarabina Sandoz, solo se potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto.

Le donne devono evitare di rimanere incinte, durante la terapia con Fludarabina Sandoz.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Contraccezione

Gli uomini o le donne in età fertile devono impiegare efficaci misure contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.6).

Vaccinazione

Durante e dopo il trattamento con fludarabina fosfato deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.

Opzioni di ritrattamento dopo il trattamento iniziale con fludarabina

Nei pazienti non responsivi alla fludarabina fosfato, deve essere evitato il passaggio dal trattamento iniziale con fludarabina fosfato a clorambucile poiché la maggioranza dei soggetti che ha mostrato resistenza alla fludarabina fosfato ha mostrato resistenza al clorambucile.

In uno studio clinico condotto con fludarabina fosfato per via endovenosa associata a pentostatina (desossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria si è evidenziata un’inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Dunque, l’uso di fludarabina fosfato associata alla pentostatina non è raccomandato.

Dipiridamolo e altri inibitori della captazione di adenosina possono diminuire l’efficacia terapeutica della fludarabina fosfato.

È stata osservata una interazione farmacocinetica in pazienti con LLC e LMA (leucemia mieloide acuta) durante il trattamento combinato con fludarabina fosfato e Ara–C. Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che durante l’uso della fludarabina fosfato in combinazione con citarabina le concentrazioni massime intracellulari e l’esposizione intracellulare di Ara–CTP (metabolita attivo della citarabina) sono aumentate nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche di Ara–C e la velocità di eliminazione dell’Ara–CTP non risultavano influenzate.

Sulla base dell’esperienza con l’uso della fludarabina, gli eventi avversi più comuni comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri eventi comunemente riportati includono: brividi, edema, malessere, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucosite, stomatite ed eruzione cutanea.

Gravi infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti trattati con fludarabina. Sono stati segnalati casi di morte a seguito di gravi eventi avversi.

La tabella sottostante riporta gli eventi avversi per classi di sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs). Le frequenze sono basate su dati da studi clinici, indipendentemente dalla relazione causale con fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dalla esperienza post–marketing.

Il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso è elencato. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencati, ma devono essere presi in considerazione. La descrizione del termine dell’evento avverso si basa sulla versione MedDRA 12.0.

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Medicinale confezionato per la vendita :

Conservare in frigorifero (2 – 8° C).

Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere paragrafo 6.3.