ADCIRCA

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• Avertenze e precauzioni
• Interazioni
• Effetti indesiderati
• Gravidanza e allattamento
• Conservazione
• Malattie collegate
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Ogni compressa contiene 20 mg di tadalafil

Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Compressa:

lattosio monoidrato,

croscaramellosa sodica,

idrossipropilcellulosa,

cellulosa microcristallina,

sodio laurilsolfato,

magnesio stearato.

Rivestimento:

lattosio monoidrato,

ipromellosa,

triacetina,

diossido di titanio (E171),

ossido di ferro giallo (E172),

ossido di ferro rosso (E172),

talco.

Modo di somministrazione

ADCIRCA è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg per uso orale.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da uno specialista con esperienza nel trattamento della PAH.

La dose raccomandata è 40 mg (2 x 20 mg) assunta una volta al giorno, con o senza cibo.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è raccomandata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all’efficacia e alla tollerabilità individuale. L’uso di ADCIRCA nei pazienti con insufficienza renale grave non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica

Poiché l’esperienza clinica in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child–Pugh) è limitata, dopo dosi singole di 10 mg, può essere considerata una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. Se tadalafil è prescritto deve essere eseguita un’attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio–rischio da parte del medico che lo prescrive. Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child–Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di tadalafil non è raccomandata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ADCIRCA nei soggetti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non sono stati inclusi negli studi clinici per l’ipertensione arteriosa polmonare i seguenti gruppi di pazienti con malattia cardiovascolare:

– Pazienti con malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa

– Pazienti con costrizione pericardica

– Pazienti con cardiomiopatia restrittiva o congestizia

– Pazienti con importante disfunzione ventricolare sinistra

– Pazienti con aritmie pericolose per la vita

– Pazienti con malattia arterio–coronarica sintomatica

– Pazienti con ipertensione non controllata

Poiché non ci sono dati clinici sulla sicurezza di tadalafil in questi pazienti, l’uso di tadalafil non è raccomandato.

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno–occlusiva (PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti con PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare dei segni di edema polmonare quando viene somministrato tadalafil, deve essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata.

Come con gli altri inibitori della PDE5, tadalafil ha le proprietà di vasodilatatore sistemico che può causare una diminuzione transitoria della pressione sanguigna. I medici devono valutare attentamente se i loro pazienti che presentano determinate condizioni di base, quali ostruzione grave dal deflusso ventricolare sinistro, deplezione di liquidi, ipotensione autonomica o pazienti con ipotensione persistente, possono avere conseguenze negative dovute a questi effetti vasodilatatori.

Disturbi della vista e casi di NAION sono stati segnalati in associazione all’uso di ADCIRCA ed altri inibitori della PDE5. Il paziente deve essere avvertito che in caso di improvvisi problemi alla vista, deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con disturbi ereditari degenerativi accertati della retina, inclusa la retinite pigmentosa, non sono stati inclusi negli studi clinici e l’impiego in questi pazienti non è raccomandato.

A causa dell’aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, alla limitata esperienza clinica e alla mancanza di capacità di modificare la clearance con la dialisi, ADCIRCA non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child–Pugh) non sono stati inclusi negli studi clinici e pertanto la somministrazione di ADCIRCA non è raccomandata.

E’ stato riportato priapismo in uomini trattati con inibitori della PDE5. Pazienti che hanno erezioni che durano 4 ore o più devono essere informati di cercare immediata assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, può causare un danno al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.

ADCIRCA deve essere impiegato con cautela nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. angolazione, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o nei pazienti che presentano patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Nei pazienti che stanno assumendo alfa1–bloccanti, la somministrazione contemporanea di ADCIRCA può indurre ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’associazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata.

Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Per i pazienti che fanno uso cronico di potenti inibitori del CYP3A4, come il ketoconazolo o il ritonavir, l’uso di tadalafil non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di ADCIRCA con altri inibitori della PDE5 o altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate. I pazienti devono essere informati di non assumere ADCIRCA in associazione con tali farmaci.

La sicurezza e l’efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.

L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

ADCIRCA contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza da Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altre sostanze su tadalafil

Inibitori del Citocromo P450

Antifungini azolici (ad es. ketoconazolo)

Il ketoconazolo (200 mg al giorno), ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e del 15 % la C_max di una singola dose di tadalafil (10 mg) rispetto ai valori dell’AUC e della C_max di tadalafil da solo. Il ketoconazolo (400 mg al giorno) ha aumentato di 4 volte l’esposizione (AUC) e del 22 % la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg).

Inibitori delle proteasi (ad es. ritonavir)

Il ritonavir (200 mg due volte al giorno) che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato di 2 volte l’esposizione (AUC) e non ha modificato la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg). Il ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno) ha aumentato del 32 % l’esposizione (AUC) e ridotto del 30 % la C_max di una singola dose di tadalafil (20 mg).

Induttori del Citocromo P450

Antagonisti dei recettori dell’endotelina–1 (ad es. bosentan)

Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l’esposizione sistemica di tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42 % e la C_max del 27 % dopo una somministrazione multipla concomitante. L’efficacia di tadalafil in pazienti già in terapia con bosentan non è stata dimostrata in maniera conclusiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Tadalafil non ha modificato l’esposizione (AUC e C_max) di bosentan e dei suoi metaboliti. La sicurezza e l’efficacia di combinazioni di ADCIRCA con altri antagonisti dei recettori dell’endotelina–1 non sono state studiate.

Agenti antimicrobici (ad es. rifampicina)

Un induttore del CYP3A4, la rifampicina (600 mg al giorno), ha ridotto del 88 % l’AUC e del 46 % la C_max rispetto ai valori dell’AUC e della C_max di tadalafil da solo (10 mg).

Effetti di tadalafil su altri medicinali

Nitrati

Negli studi clinici è stato osservato che tadalafil (5, 10 e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati. Questa interazione è durata per più di 24 ore e non è stata più rilevabile quando erano trascorse 48 ore dopo l’ultima dose di tadalafil. Pertanto, la somministrazione di ADCIRCA a pazienti che stanno assumendo qualsiasi forma di nitrato organico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antipertensivi (inclusi i calcio antagonisti)

La somministrazione contemporanea di doxazosina (4 e 8 mg al giorno) e tadalafil (5 mg come dose giornaliera e 20 mg come singola dose) aumenta l’effetto ipotensivo di questo alfa–bloccante in maniera significativa. Questo effetto dura almeno dodici ore e può essere associato a sintomi che includono sincope. Pertanto questa associazione non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.4).

Negli studi d’interazione con alfuzosin e tamsulosin, condotti su un numero limitato di volontari sani non sono stati riportati questi effetti.

In studi clinico–farmacologici è stato valutato il potenziale di tadalafil (10 e 20 mg) di aumentare gli effetti ipotensivi degli agenti antipertensivi. Sono state studiate le maggiori classi di agenti antipertensivi o come monoterapia o come parte di una terapia combinata. Nei pazienti che assumevano più antipertensivi e nei quali l’ipertensione non era ben controllata, sono state osservate riduzioni più grandi della pressione sanguigna rispetto ai soggetti con pressione sanguigna ben controllata, per i quali la riduzione della pressione sanguigna era minima e simile a quella osservata nei soggetti sani. In pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente farmaci antipertensivi, 20 mg di tadalafil possono indurre una riduzione della pressione sanguigna, che (ad eccezione della doxazosina – vedere sopra–) è generalmente minore e probabilmente clinicamente non rilevante.

Alcool

Le concentrazioni di alcool non sono state alterate dalla somministrazione contemporanea di tadalafil (10 mg o 20 mg). Inoltre, non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni di tadalafil dopo la somministrazione insieme ad alcool. Tadalafil (20 mg) non ha aumentato la diminuzione della pressione arteriosa media indotta dall’alcool (0,7 g/kg o circa 180 ml di alcool [vodka] al 40 % in un uomo di 80 kg), ma in alcuni soggetti sono stati osservati capogiri posturali ed ipotensione ortostatica. L’effetto dell’alcool sulla funzione cognitiva non è stato aumentato da tadalafil (10 mg).

Substrati del CYP1A2 (ad es. teofillina)

Quando 10 mg di tadalafil sono stati somministrati insieme alla teofillina (un inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi), non si è verificata alcuna interazione farmacocinetica. L’unico effetto farmacodinamico è stato un piccolo aumento (3,5 bpm) della frequenza cardiaca.

Substrati del CYP2C9 (ad es. R–warfarin)

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione (AUC) al S–warfarin o R–warfarin (substrato del CYP2C9), né ha avuto effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte dal warfarin.

Aspirina

Tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l’aumento del tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico.

Substrati della P–glicoproteina (ad es. digossina)

Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.

Pillola contraccettiva orale

Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo steady–state ha aumentato l’esposizione (AUC) dell’etinilestradiolo del 26 % e la C_max del 70 % rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil su levonorgestel e ciò suggerisce che l’effetto dell’etinilestradiolo sia dovuto all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.

Terbutalina

Un aumento dell’AUC e della C_max simile a quello osservato con l’etinilestradiolo può essere atteso con la somministrazione orale della terbutalina, dovuto probabilmente all’inibizione della solfatazione a livello intestinale da parte di tadalafil. La rilevanza clinica di questo dato non è determinata con certezza.

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più comunemente che si sono verificate in ≥ 10% dei soggetti del braccio di trattamento con 40 mg di tadalafil, sono state cefalea, nausea, dolore alla schiena, dispepsia, vampate di calore, mialgia, nasofaringite e dolore alle estremità. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie, e generalmente lievi o moderate. I dati relativi alle reazioni avverse sono limitati nei pazienti di età superiore ai 75 anni.

b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Nello studio registrativo con ADCIRCA controllato con placebo per l’ipertensione arteriosa polmonare, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con ADCIRCA a dosi variabili tra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio registrativo sono entrati in uno studio di estensione a lungo termine. I dosaggi studiati sono stati 20 mg e 40 mg una volta al giorno.

La tabella sotto elenca le reazioni avverse riportate durante lo studio clinico controllato con placebo in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare trattati con ADCIRCA. Nella tabella inoltre sono inclusi alcuni eventi avversi/reazioni che sono stati riportati negli studi clinici e/o dopo la commercializzazione con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile maschile. A questi eventi è stata assegnata una frequenza "Non nota", poiché la frequenza in pazienti con l’ipertensione arteriosa polmonare non può essere stimata dai dati disponibili, oppure è stata assegnata una frequenza in base ai dati dello studio clinico pilota di ADCIRCA controllato con placebo.

Reazioni avverse

Definizione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

(1) Eventi che non sono riportati negli studi clinici registrativi e non possono essere stimati dai dati disponibili. Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di postmarketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile.

(2) La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi avevano preesistenti fattori di rischio cardiovascolare.

(3) I veri termini MedDRA inclusi sono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore dell’addome, dolore della parte superiore dell’addome e malessere a livello dello stomaco.

(4) Termine clinico non–MedDRA per includere le segnalazioni relative a condizioni che prevedono sanguinamenti mestruali anormali/eccessivi come la menoraggia, metroraggia, menometroraggia o emoraggia vaginale.

(5) Le reazioni avverse sono state incluse nella tabella come risultato dei dati di postmarketing o dei dati degli studi clinici con tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile; e inoltre le stime della frequenza si basano solo su 1 o 2 pazienti che hanno riportato la reazione avversa nello studio pilota con ADCIRCA controllato con placebo.

(6) Nella fase postmarketing e negli studi clinici, con l’uso degli inibitori della PDE5, compreso il tadalafil, è stata segnalata, in un piccolo numero di casi, un’improvvisa diminuzione o perdita dell’udito.

(7) Vedere paragrafo c)

c. Descrizione di selezionate reazioni avverse

La reazione avversa riportata più comunemente è stata la cefalea. La cefalea può manifestarsi all’inizio della terapia; e diminuisce nel tempo anche se il trattamento viene continuato.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.