La bilirubina indiretta (non coniugata) è la forma liposolubile della bilirubina, prodotta dalla degradazione dell'eme nel sistema reticolo-endoteliale e trasportata nel sangue legata all'albumina. Non può essere escreta nelle urine (le urine sono normali nell'iperbilirubinemia indiretta). L'aumento della bilirubina indiretta può derivare da: aumentata produzione (emolisi, eritropoiesi inefficace), ridotta captazione epatica, o ridotta coniugazione (deficit di glucuroniltransferasi come Gilbert e Crigler-Najjar).

Come per la bilirubina totale: preferibile il digiuno (il digiuno prolungato >24h aumenta la bilirubina indiretta nella sindrome di Gilbert). Proteggere il campione dalla luce.

Unità: mg/dL. Adulti: 0.2-0.9.

L'iperbilirubinemia indiretta isolata (bilirubina diretta normale) orienta verso: 1) Emolisi: si associa a reticolocitosi, LDH aumentata, aptoglobina ridotta, anemia; 2) Eritropoiesi inefficace: come nelle talassemie e anemie megaloblastiche; 3) Sindrome di Gilbert: comune (2-10% della popolazione), benigna, caratterizzata da iperbilirubinemia lieve (<3 mg/dL), che aumenta con digiuno, stress, esercizio, infezioni intercorrenti. La diagnosi di Gilbert è clinica (esclusione di altre cause) o con test genetico (variante del promotore UGT1A1). Non richiede trattamento. Il Crigler-Najjar è molto raro e più severo (tipo 1 incompatibile con la vita senza trapianto, tipo 2 responsivo al fenobarbital).

Cause: Sindrome di Gilbert (causa più comune di iperbilirubinemia indiretta lieve); Emolisi (anemia emolitica autoimmune, sferocitosi, falcemia, favismo); Eritropoiesi inefficace (talassemia major, anemia megaloblastica); Riassorbimento di ematomi estesi; Trasfusioni massive; Sindrome di Crigler-Najjar (rara); Farmaci (rifampicina, probenecid - interferenza con captazione); Sepsi neonatale; Ipotiroidismo congenito; Stenosi pilorica neonatale. La bilirubina indiretta è neurotossica: nel neonato, livelli molto elevati (>20-25 mg/dL) possono causare kernicterus. Nell'adulto, anche livelli molto alti non causano kernicterus per la protezione della barriera ematoencefalica matura. Tuttavia, in condizioni che compromettono la barriera (ipoalbuminemia, acidosi, farmaci che spiazzano la bilirubina dall'albumina), il rischio teorico esiste.

Cause: Anemia severa (ridotta produzione di bilirubina); Non clinicamente significativo. Valori bassi non hanno significato patologico.

Iperbilirubinemia indiretta con anemia: workup per emolisi (reticolociti, LDH, aptoglobina, Coombs) Iperbilirubinemia indiretta isolata <3 mg/dL senza emolisi: probabile Gilbert, rassicurazione Iperbilirubinemia indiretta severa (>5 mg/dL): escludere Crigler-Najjar se in età pediatrica Ittero neonatale: valutazione secondo nomogrammi, fototerapia se indicata